近日，中國科學院合肥物質科學研究院強磁場科學中心研究員劉靜課題組、劉青松課題組研發(fā)出新一代針對B細胞腫瘤的高選擇性酯質激酶PI3KD抑制劑——PI3KD-IN-015。該研究成果以Characterization of selective and potent PI3Kδ inhibitor (PI3KD-IN-015) for B-Cell malignances 為標題在線發(fā)表于醫(yī)學學術期刊Oncotarget(doi: 10.18632/oncotarget.8702)。

全國癌癥預防和控制辦公室2015發(fā)布的“Cancer Statistics in China, 2015”數(shù)據(jù)顯示中國2015年白血病的新發(fā)病約75300例，死亡率為70.9%；淋巴瘤新發(fā)病例約88200例，死亡率59.1%。95%以上的慢性淋巴細胞白血病為B細胞的克隆性增殖，僅不到5%的病例為T細胞表型。PI3KD參與改變B淋巴細胞的免疫環(huán)境，對這類腫瘤細胞的活化、增殖、生存和遷移起著關鍵作用。2014年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準了PI3KD抑制劑CAL-101用于和利妥昔單抗聯(lián)合治療復發(fā)的慢性淋巴細胞白血病，作為單藥治療復發(fā)性濾泡B細胞非霍奇金淋巴瘤和復發(fā)性小淋巴細胞淋巴瘤。

PI3KD是治療此類腫瘤疾病的理想藥物作用靶點?；?/span>PI3KD的晶體結構，研發(fā)出PI3KD激酶的ATP競爭性選擇性小分子抑制劑PI3KD-IN-015：酶活測試的結果表明PI3KD-IN-015是PI3Ks，PI4Ks 激酶的選擇性抑制劑，其選擇性倍數(shù)是12-60倍。PI3KD-IN-015的選擇性優(yōu)于泛PI3K抑制劑GDC-0941，與PI3KD抑制劑CAL101類似。同時PI3KD-IN-015對激酶組的選擇性測試表明它對其它激酶幾乎沒有抑制劑活性。

PI3KD-IN-015抑制B 細胞相關的腫瘤細胞系表明：PI3KD-IN-015可以抑制急性髓細胞白血病、B細胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤細胞，其GI50在1-10μM。PI3KD-IN-015對病人的原代慢性淋巴細胞白血病和急性髓細胞白血病細胞的抑制效果表明PI3KD-IN-015能夠抑制兩個慢性淋巴細胞白血病原代細胞和多數(shù)急性髓細胞白血病原代細胞，而CAL-101只能抑制一個急性髓細胞白血病原代細胞。這說明PI3KD-IN-015與CAL-101的藥理作用有差別。

研究PI3KD-IN-015對B細胞腫瘤細胞的PI3K介導的下游信號通路影響表明：在MOLM-13、HT、Namalwa、MEC-1、MEC-2和HS505T 中PI3KD-IN-015的濃度在1μM時抑制PI3K的下游Akt的Thr308和Ser473位點。

PI3KD-IN-015對細胞自噬影響的實驗表明：在HT細胞和MEC-1細胞中，PI3KD-IN-015促進LC3BII增加，這說明PI3KD-IN-015能夠引起細胞自噬。

該項研究獲得了中組部青年拔尖人才計劃，中科院百人計劃等項目的支持。目前，該研究成果已經(jīng)分別申請了中國發(fā)明和PCT申請的保護。

PI3KD的抑制活性和選擇性

PI3KD-IN-015引起B細胞相關的腫瘤細胞系的凋亡和自噬