近日，中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院強(qiáng)磁場(chǎng)科學(xué)中心研究員劉靜課題組、劉青松課題組研發(fā)出新一代針對(duì)B細(xì)胞腫瘤的高選擇性酯質(zhì)激酶PI3KD抑制劑——PI3KD-IN-015。該研究成果以Characterization of selective and potent PI3Kδ inhibitor (PI3KD-IN-015) for B-Cell malignances 為標(biāo)題在線發(fā)表于醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)期刊Oncotarget(doi: 10.18632/oncotarget.8702)。

全國(guó)癌癥預(yù)防和控制辦公室2015發(fā)布的“Cancer Statistics in China, 2015”數(shù)據(jù)顯示中國(guó)2015年白血病的新發(fā)病約75300例，死亡率為70.9%；淋巴瘤新發(fā)病例約88200例，死亡率59.1%。95%以上的慢性淋巴細(xì)胞白血病為B細(xì)胞的克隆性增殖，僅不到5%的病例為T細(xì)胞表型。PI3KD參與改變B淋巴細(xì)胞的免疫環(huán)境，對(duì)這類腫瘤細(xì)胞的活化、增殖、生存和遷移起著關(guān)鍵作用。2014年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了PI3KD抑制劑CAL-101用于和利妥昔單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)的慢性淋巴細(xì)胞白血病，作為單藥治療復(fù)發(fā)性濾泡B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤和復(fù)發(fā)性小淋巴細(xì)胞淋巴瘤。

PI3KD是治療此類腫瘤疾病的理想藥物作用靶點(diǎn)。基于PI3KD的晶體結(jié)構(gòu)，研發(fā)出PI3KD激酶的ATP競(jìng)爭(zhēng)性選擇性小分子抑制劑PI3KD-IN-015：酶活測(cè)試的結(jié)果表明PI3KD-IN-015是PI3Ks，PI4Ks 激酶的選擇性抑制劑，其選擇性倍數(shù)是12-60倍。PI3KD-IN-015的選擇性優(yōu)于泛PI3K抑制劑GDC-0941，與PI3KD抑制劑CAL101類似。同時(shí)PI3KD-IN-015對(duì)激酶組的選擇性測(cè)試表明它對(duì)其它激酶幾乎沒有抑制劑活性。

PI3KD-IN-015抑制B 細(xì)胞相關(guān)的腫瘤細(xì)胞系表明：PI3KD-IN-015可以抑制急性髓細(xì)胞白血病、B細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞，其GI50在1-10μM。PI3KD-IN-015對(duì)病人的原代慢性淋巴細(xì)胞白血病和急性髓細(xì)胞白血病細(xì)胞的抑制效果表明PI3KD-IN-015能夠抑制兩個(gè)慢性淋巴細(xì)胞白血病原代細(xì)胞和多數(shù)急性髓細(xì)胞白血病原代細(xì)胞，而CAL-101只能抑制一個(gè)急性髓細(xì)胞白血病原代細(xì)胞。這說(shuō)明PI3KD-IN-015與CAL-101的藥理作用有差別。

研究PI3KD-IN-015對(duì)B細(xì)胞腫瘤細(xì)胞的PI3K介導(dǎo)的下游信號(hào)通路影響表明：在MOLM-13、HT、Namalwa、MEC-1、MEC-2和HS505T 中PI3KD-IN-015的濃度在1μM時(shí)抑制PI3K的下游Akt的Thr308和Ser473位點(diǎn)。

PI3KD-IN-015對(duì)細(xì)胞自噬影響的實(shí)驗(yàn)表明：在HT細(xì)胞和MEC-1細(xì)胞中，PI3KD-IN-015促進(jìn)LC3BII增加，這說(shuō)明PI3KD-IN-015能夠引起細(xì)胞自噬。

該項(xiàng)研究獲得了中組部青年拔尖人才計(jì)劃，中科院百人計(jì)劃等項(xiàng)目的支持。目前，該研究成果已經(jīng)分別申請(qǐng)了中國(guó)發(fā)明和PCT申請(qǐng)的保護(hù)。

PI3KD的抑制活性和選擇性

PI3KD-IN-015引起B細(xì)胞相關(guān)的腫瘤細(xì)胞系的凋亡和自噬