三陰性乳腺癌(TNBC)是一種侵襲性強、致死率高的疾病。由于缺乏靶向治療方法和患者預后差，人們努力尋找新的分子靶點來治療TNBC患者。在這里，作者證明了含有6的桿狀病毒IAP重復序列(BIRC6)在TNBC細胞和組織中過表達并與表皮生長因子(EGF)受體(EGFR)呈正相關(guān)，并且BIRC6過表達與患者的低生存率相關(guān)。在這里，作者發(fā)現(xiàn)含有 6 的桿狀病毒 IAP 重復序列 (BIRC6) 在 TNBC 細胞和組織中過表達并與表皮生長因子 (EGF) 受體 (EGFR) 呈正相關(guān)，并且 BIRC6 過表達與較差的患者存活率相關(guān)。

三陰性乳腺癌(TNBC)，定義為缺乏雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)以及缺乏人表皮生長因子受體2 (HER2)過表達或擴增，占所有乳腺癌的12%-17%。與其他亞型相比，TNBC通常侵襲性更強，患者早期遠處復發(fā)率較高，預后較差。PARP抑制劑和PD-L1抗體目前分別被批準用于brca突變和PD-L1陽性的TNBC治療。然而，TNBC的靶向治療仍處于早期發(fā)展階段，仍是標準治療方法。因此，迫切需要對TNBC中可能有效靶向的新分子靶點進行鑒定。

Baculoviral IAP repeat containing 6 (BIRC6)，也被稱為Apollon或BRUCE，是凋亡抑制蛋白(Inhibitor of Apoptosis Proteins, IAP)家族中一個巨大的(相對分子質(zhì)量為53萬)且研究較少的成員。BIRC6在N端和C端分別有一個單一的桿狀病毒IAP-repeat (BIR)結(jié)構(gòu)域和一個*的泛素結(jié)合(UBC)酶結(jié)構(gòu)域。由于UBC結(jié)構(gòu)域的存在，BIRC6作為嵌合的E2/E3泛素連接酶發(fā)揮作用，促進促凋亡蛋白SMAC、caspase- 9、HtrA2和p53的蛋白酶體降解。需要進一步研究確定哪些蛋白是BIRC6的主要下游調(diào)節(jié)蛋白。

大量證據(jù)表明，BIRC6在許多癌癥類型中都有高表達，包括新生急性髓系白血病、前列腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、肝癌、食管鱗癌和結(jié)直腸癌。其中，BIRC6表達升高與臨床預后差顯著相關(guān)。然而，在TNBC腫瘤發(fā)生過程中，BIRC6的表達模式和生物學功能尚不清楚。更重要的是，癌癥中BIRC6過表達的機制尚不清楚。

目前還沒有針對BIRC6的臨床抑制劑。使用小干擾RNA (siRNA)的基因治療在下調(diào)腫瘤細胞中特定基因表達方面顯示出巨大的潛力。然而，未經(jīng)修飾的sirna的廣泛應用受到嚴重限制，因為它們在充滿核酸酶的血清中快速降解，細胞內(nèi)不易進入目標組織。到目前為止，各種各樣的納米載體，如脂質(zhì)體、聚合物納米顆粒、碳納米管和金屬納米顆粒已經(jīng)被開發(fā)來有效地傳遞siRNA。在這些制劑中，脂質(zhì)納米顆粒(LNPs)是的給藥系統(tǒng)，能夠?qū)崿F(xiàn)siRNA治療的臨床轉(zhuǎn)化。因此，作者假設lnp輔助傳遞BIRC6- sirna可以在TNBC細胞中沉默BIRC6的表達，而沒有不良反應。

PCLNs在體內(nèi)外均能有效地將BIRC6-siRNA導入TNBC細胞

在本研究中，作者旨在研究BIRC6過表達的機制，并評估其在TNBC中的治療潛力。作者發(fā)現(xiàn)表皮生長因子(EGF)受體(EGFR)信號是驅(qū)動BIRC6高表達的主要上游調(diào)控因子。與EGFR一致，BIRC6在TNBC細胞和組織中高表達，BIRC6過表達與患者生存差相關(guān)。機制上，EGF-JNK信號通路通過阻斷E3泛素連接酶herd1介導的泛素化和蛋白酶體降解上調(diào)BIRC6的表達。BIRC6 通過拮抗 SMAC 介導的細胞凋亡進一步促進 TNBC 細胞存活和腫瘤發(fā)生。

在治療方面，聚乙二醇陽離子脂質(zhì)納米顆粒(pCLNs)被開發(fā)用于有效地傳遞BIRC6- sirna，以沉默TNBC中BIRC6的表達，目的是抑制TNBC的腫瘤發(fā)生而不產(chǎn)生不良反應。有趣的是，在體外和體內(nèi)，與抑制EGFR相比，BIRC6消耗更能有效地抑制TNBC細胞的生長。這些發(fā)現(xiàn)揭示了在TNBC中靶向由egf - jnk - hecd1信號通路觸發(fā)的過表達BIRC6的重要性