深圳子科生物報道：近半個世紀(jì)以來，含有雙環(huán)[2.2.2]重氮辛烷結(jié)構(gòu)單元的真菌吲哚類生物堿因其多樣的生物活性、*的化學(xué)結(jié)構(gòu)以及神秘的生物合成機制受到微生物學(xué)、生物化學(xué)、天然藥物化學(xué)及有機合成化學(xué)領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。盡管許多研究者對該類天然產(chǎn)物的新結(jié)構(gòu)挖掘、生物活性和生物合成進行了大量研究，也陸續(xù)報道了一些代表性化合物如殺蟲劑brevi*s、獸藥paraherquamides、抗腫瘤活性物質(zhì)notoamides等的仿生全合成，但這些真菌天然產(chǎn)物的生物合成機理，尤其是微生物如何組裝產(chǎn)生非對映異構(gòu)體（diastereomers）和對映異構(gòu)體（enantiomers）衍生物的分子機制，已然成為天然產(chǎn)物生物合成領(lǐng)域的“圣杯”。

同濟醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院葉英副教授發(fā)表了題為“Fungal-derived brevi* assembly by a stereoselective semipinacolase”的文章，在真菌生物堿類殺蟲抗生素brevi*s的生物合成機制研究方面取得突破。

這一研究成果公布在5月18日Nature Catalysis雜志上，葉英副教授為論文第1作者。

由短密青霉（Penicillium brevicompactum）產(chǎn)生的殺蟲抗生素brevi*s是該類真菌生物堿的zui早成員和典型代表，其結(jié)構(gòu)中含有雙環(huán)[2.2.2]重氮辛烷結(jié)構(gòu)和少見的3位螺環(huán)吲哚骨架。半個世紀(jì)前，美國學(xué)者Sammes等*提出雙環(huán)[2.2.2]重氮辛烷基團可能通過[4+2] Diels-Alder環(huán)合反應(yīng)（DA反應(yīng)）產(chǎn)生的生源假說，但是該假說長期以來缺少直接的生物化學(xué)證據(jù)，成為生物合成領(lǐng)域的著明“懸案”。

該篇論文通過交叉運用微生物遺傳學(xué)、功能基因組學(xué)、生物化學(xué)、合成化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)與量子化學(xué)計算等多種手段，在上*從短密青霉中揭示了brevi* A的立體選擇性合成機制，成功解決了這一“懸案”：發(fā)現(xiàn)由細(xì)胞色素P450單加氧酶BvnD催化二酮哌秦環(huán)內(nèi)C-N鍵的去飽和反應(yīng)以提供DA反應(yīng)必需的雙烯體（diene），異構(gòu)酶BvnE催化“頻哪醇重排”（pinacol rearrangement）選擇性產(chǎn)生DA反應(yīng)前體，并導(dǎo)致3位螺環(huán)吲哚骨架的非對映選擇性合成，zui終通過自發(fā)的分子內(nèi)DA反應(yīng)（IMDA）生成brevi* A與B。

上述研究結(jié)果不僅豐富了真菌生物合成酶催化復(fù)雜手性成環(huán)反應(yīng)的機制性認(rèn)識，而且將為未來運用組合生物合成與合成生物技術(shù)創(chuàng)造更多的活性吲哚類生物堿結(jié)構(gòu)衍生物奠定理論基礎(chǔ)，對于新型生物nong藥、獸藥或人藥的開發(fā)均具有十分重要的社會經(jīng)濟意義。

山東大學(xué)微生物技術(shù)國家重點實驗室李盛英教授、美國密西根大學(xué)David Sherman教授和科羅拉多州立大學(xué)Robert Williams為本文共同通訊作者，李盛英教授課題組成員杜磊為共同第1作者。

葉英副教授博士畢業(yè)于日本北海道大學(xué)，師從真菌天然產(chǎn)物生物合成領(lǐng)域?qū)＜壹按ㄓ⑶锝淌?，后在美國密歇根大學(xué)天然產(chǎn)物領(lǐng)域著ming專家David Sherman教授實驗室從事博士后研究，主要從事微生物/真菌天然藥物化學(xué)及生物合成。2019年通過華中科技大學(xué)海外招聘專場被引進回國，目前在藥學(xué)院天然藥物化學(xué)與資源評價湖北省重點實驗室工作。

原文標(biāo)題：

Fungal-derived brevi* assembly by a stereoselective semipinacolase