8月30日，中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院營(yíng)養(yǎng)科學(xué)研究所翟琦巍研究組在學(xué)術(shù)期刊The FASEB Journal 正式發(fā)表了題為Down-regulation of Risa improves insulin sensitivity by enhancing autophagy 的研究論文。該研究在SIRT1基因的啟動(dòng)子區(qū)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)長(zhǎng)鏈非編碼RNA (long noncoding RNA, lncRNA) Risa，并通過(guò)細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)下調(diào)Risa能夠增強(qiáng)自噬、改善胰島素敏感性。

在血糖升高時(shí)，胰島β細(xì)胞會(huì)分泌胰島素，作用于肝臟、肌肉、脂肪等器官或組織，促進(jìn)葡萄糖的攝入并減少葡萄糖的輸出，從而把血糖降低到適當(dāng)?shù)乃健．?dāng)胰島素作用的靶器官或靶組織不能對(duì)胰島素產(chǎn)生正常的響應(yīng)時(shí)，就稱為胰島素抵抗或胰島素敏感性下降。胰島素抵抗是代謝綜合征和2型糖尿病的主要特征。緩解胰島素抵抗或改善胰島素敏感性是改善代謝綜合征和防治2型糖尿病的重要途徑。但深入調(diào)節(jié)胰島素敏感性的分子機(jī)制和改善胰島素敏感性的新方法還有待研究。

翟琦巍研究組前期研究發(fā)現(xiàn)SIRT1可以調(diào)控胰島素敏感性(Cell Metab. 2007)，后續(xù)發(fā)現(xiàn)了調(diào)控SIRT1的轉(zhuǎn)錄因子CLOCK/BMAL1和小RNA miR-181a都可以調(diào)控胰島素敏感性(Endocrinology 2016; Hepatology 2014; Diabetologia 2012)。但長(zhǎng)鏈非編碼RNA在胰島素敏感性調(diào)控中的作用還不清楚。

該研究中，翟琦巍指導(dǎo)的博士生王元高等研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)轉(zhuǎn)錄組等相關(guān)的數(shù)據(jù)分析，在Sirt1基因的啟動(dòng)子區(qū)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)未知轉(zhuǎn)錄本，深入的研究顯示該轉(zhuǎn)錄本是一個(gè)長(zhǎng)鏈非編碼RNA，并將其命名為Risa(Regulator of Insulin Sensitivity and Autophagy)。在原代肝細(xì)胞和C2C12肌肉細(xì)胞中過(guò)表達(dá)Risa，可以顯著抑制胰島素信號(hào)通路，導(dǎo)致胰島素抵抗；同時(shí)，過(guò)表達(dá)Risa也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞自噬(autophagy)途徑受阻。反之，在原代肝細(xì)胞中下調(diào)Risa的表達(dá)，可以緩解胰島素抵抗，細(xì)胞的自噬也會(huì)顯著增強(qiáng)，并且胰島素敏感性的增強(qiáng)依賴于自噬。隨后的小鼠實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)了下調(diào)Risa的表達(dá)，能顯著增強(qiáng)自噬，緩解胰島素抵抗。在ob/ob糖尿病模型小鼠中，尾靜脈注射表達(dá)特異性靶向Risa的siRNA的腺病毒，可以顯著下調(diào)Risa的表達(dá)水平，促進(jìn)自噬，并改善小鼠的血糖水平和胰島素敏感性。

該研究在細(xì)胞和動(dòng)物水平上揭示了長(zhǎng)鏈非編碼RNA能夠調(diào)控胰島素敏感性，拓展了對(duì)胰島素敏感性調(diào)控機(jī)理的了解，為胰島素抵抗相關(guān)疾病的防治提供了新的思路和潛在靶點(diǎn)。

該研究工作得到了科技部、國(guó)家自然基金和中科院等項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)的支持。

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