昨日（5 月 23 日），*發(fā)布了《關(guān)于對(duì)國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究等 6 個(gè)重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng) 2018 年度項(xiàng)目申報(bào)指南征求意見(jiàn)的通知》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)通知），對(duì)干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究、納米科技、量子調(diào)控與量子信息、蛋白質(zhì)機(jī)器與生命過(guò)程調(diào)控、大科學(xué)裝置前沿研究、變化及應(yīng)對(duì)等 6 個(gè)重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng) 2018 年度項(xiàng)目申報(bào)指南（征求意見(jiàn)稿，見(jiàn)附件）向社會(huì)征求意見(jiàn)和建議。從中我們也可以了解到目前干細(xì)胞研究的方向，征求意見(jiàn)時(shí)間為 2017 年 5 月 24 日至 2017 年 6 月 7 日。

以下是與生物醫(yī)藥相關(guān)的 3 大重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng) 2018 年度項(xiàng)目申報(bào)指南（征求意見(jiàn)稿）詳細(xì)內(nèi)容：

附件 1“干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究”重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng) 2018 年度項(xiàng)目申報(bào)指南（征求意見(jiàn)稿）

1. 多能干細(xì)胞的建立與干性維持

1.1 干細(xì)胞多能性的表觀精密調(diào)控

研究?jī)?nèi)容：多能性維持、多能性狀態(tài)轉(zhuǎn)變及細(xì)胞重編程過(guò)程中非編碼 RNA、RNA 新型修飾以及新型蛋白修飾對(duì)多能性的精密調(diào)控。

考核指標(biāo)：發(fā)現(xiàn) 5 - 7 種調(diào)控人干細(xì)胞多能性的 lncRNA 或其它相關(guān)分子，揭示其調(diào)控干細(xì)胞命運(yùn)的機(jī)制；明確上述分子與干細(xì)胞狀態(tài)和質(zhì)量的關(guān)系；建立 1 - 2 個(gè) lncRNA 遺傳示蹤體系；揭示 3 - 5 個(gè) lncRNA 表觀修飾蛋白及蛋白翻譯后修飾對(duì)人始發(fā)態(tài) - 原始態(tài)胚胎干細(xì)胞轉(zhuǎn)變的作用和機(jī)理。

1.2 異染色質(zhì)調(diào)控干細(xì)胞多能性

研究?jī)?nèi)容：異染色質(zhì)組蛋白修飾及端粒異染色質(zhì)區(qū)對(duì)干細(xì)胞多能性的調(diào)控。

考核指標(biāo)：發(fā)現(xiàn)異染色質(zhì)或轉(zhuǎn)座子等影響多能干細(xì)胞命運(yùn)及調(diào)控的規(guī)律，闡明 2 - 3 條新機(jī)制；揭示端粒等異染色質(zhì)區(qū)影響轉(zhuǎn)座子插入及激活的機(jī)制，取得 3 項(xiàng)以上新發(fā)現(xiàn)；解析 3 - 4 個(gè)調(diào)控轉(zhuǎn)座子插入及激活基因組的異染色質(zhì)組蛋白、調(diào)控蛋白及復(fù)合體的結(jié)構(gòu)和功能。

1.3 關(guān)鍵亞細(xì)胞水平事件調(diào)控干細(xì)胞多能性

研究?jī)?nèi)容：多能干細(xì)胞命運(yùn)維持、自我更新和定向分化過(guò)程中的細(xì)胞器功能變化、組分重塑、代謝變化及相關(guān)新型信號(hào)。

考核指標(biāo)：闡明多能干細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控過(guò)程中內(nèi)涵體 / 自噬體 / 線粒體等細(xì)胞內(nèi)膜系統(tǒng)膜轉(zhuǎn)運(yùn)、線粒體離子信號(hào)、能量代謝通路及產(chǎn)物等 3 種以上關(guān)鍵亞細(xì)胞水平事件的特點(diǎn)；發(fā)現(xiàn)上述事件調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)、介導(dǎo)新型核質(zhì)作用模式的 3 - 5 個(gè)新機(jī)制，明確其生物學(xué)意義。

2. 組織干細(xì)胞的獲得、功能和調(diào)控

2.1 組織干細(xì)胞功能亞群與療效評(píng)估

研究?jī)?nèi)容：間充質(zhì)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞的異質(zhì)性及功能亞群的分子標(biāo)記、調(diào)控機(jī)制、功能特性及療效評(píng)價(jià)。

考核指標(biāo)：鑒定不少于 3 種干細(xì)胞功能亞群的分子標(biāo)記體系和功能特征；解析不少于 3 種功能亞群形成的關(guān)鍵調(diào)控因子和機(jī)制；建立相應(yīng)干細(xì)胞功能亞群的分離、鑒定與擴(kuò)增體系；結(jié)合非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型評(píng)估上述干細(xì)胞功能亞群的治療效果。

2.2 再生中的干細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控及意義

研究?jī)?nèi)容：組織器官損傷及修復(fù)過(guò)程中，不同細(xì)胞類(lèi)群的屬性轉(zhuǎn)換和命運(yùn)決定機(jī)制及其對(duì)組織再生的作用。

考核指標(biāo)：建立 1 - 2 項(xiàng)多譜系同步在體示蹤技術(shù)；建立 1 - 2 種人源化動(dòng)物模型和 1 - 2 種可誘導(dǎo)式組織損傷模型，能實(shí)現(xiàn)局部以及大面積損傷并誘導(dǎo)細(xì)胞屬性轉(zhuǎn)換。揭示微環(huán)境中細(xì)胞及相關(guān)因子調(diào)控細(xì)胞屬性轉(zhuǎn)換和干細(xì)胞命運(yùn)的 1 - 2 項(xiàng)新機(jī)制。闡明細(xì)胞應(yīng)答損傷微環(huán)境信號(hào)的 1 - 2 種分子機(jī)制。

2.3 心臟再生和修復(fù)的新策略

研究?jī)?nèi)容：結(jié)合心臟再生模型和微器官，揭示心臟再生和修復(fù)的機(jī)制，建立心臟修復(fù)的新策略。

考核指標(biāo)：篩選 5 - 7 個(gè)能促進(jìn)心臟微器官形成、模式動(dòng)物心臟再生和修復(fù)的化學(xué)小分子、關(guān)鍵因子和基因，并揭示其作用機(jī)制；結(jié)合非人靈長(zhǎng)類(lèi)模型，建立 1 - 2 項(xiàng)以動(dòng)員心臟干細(xì)胞、體內(nèi)轉(zhuǎn)分化或心肌移植為基礎(chǔ)的心臟再生修復(fù)新策略。

2.4 器官損傷狀態(tài)下炎癥微環(huán)境與間充質(zhì)干細(xì)胞相互作用及演變特征

研究?jī)?nèi)容：結(jié)合臨床標(biāo)本，研究肝臟、腎臟的纖維化或硬化過(guò)程中間充質(zhì)干細(xì)胞與炎癥的交互作用及對(duì)疾病進(jìn)程的影響。

考核指標(biāo)：建立 2 種以上標(biāo)記和評(píng)價(jià)內(nèi)源性間充質(zhì)干細(xì)胞的體系，明確間充質(zhì)干細(xì)胞與炎癥的交互作用及動(dòng)態(tài)變化特征；揭示 6 - 7 種以上微環(huán)境組分調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞演變，以及間充質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)修復(fù)的機(jī)制；形成 3 種以上治療腎臟、肝臟纖維化或硬化的新技術(shù)。

3. 干細(xì)胞定向分化及細(xì)胞轉(zhuǎn)分化

3.1 干細(xì)胞異質(zhì)性及命運(yùn)決定的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

研究?jī)?nèi)容：干細(xì)胞早期分化中單細(xì)胞水平異質(zhì)性及命運(yùn)調(diào)控的關(guān)鍵機(jī)制。

考核指標(biāo)：從單細(xì)胞分辨率解析多能干細(xì)胞體內(nèi)外分化過(guò)程中基因表達(dá)及其表觀遺傳學(xué)調(diào)控的異質(zhì)性；結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)發(fā)現(xiàn) 1 - 2 項(xiàng)調(diào)控多能干細(xì)胞分化和早期胚層發(fā)育的新機(jī)制；建立重要的表觀遺傳修飾酶、RNA 結(jié)合蛋白和 RNA 的互作網(wǎng)絡(luò)及調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)的一般性模型。

3.2 原始生殖細(xì)胞發(fā)育和分化的調(diào)控

研究?jī)?nèi)容：原始生殖細(xì)胞的關(guān)鍵調(diào)控因素及在生殖細(xì)胞特化過(guò)程中的作用。

考核指標(biāo)：建立靈長(zhǎng)類(lèi)和小鼠原始生殖細(xì)胞體外分化體系；發(fā)掘 3 - 5 個(gè)以上調(diào)控靈長(zhǎng)類(lèi)和小鼠原始生殖細(xì)胞特化、干性維持、自我更新、分化和命運(yùn)決定等過(guò)程的新轉(zhuǎn)錄因子和表觀遺傳調(diào)控因素；結(jié)合新發(fā)現(xiàn)，優(yōu)化人工配子的體外獲得方案，結(jié)合生殖系統(tǒng)疾病模型驗(yàn)證人工配子功能。

3.3 人血液系統(tǒng)細(xì)胞分化圖譜

研究?jī)?nèi)容：人正常及病變血液系統(tǒng)的干細(xì)胞分化圖譜。

考核指標(biāo)：結(jié)合多譜系標(biāo)記和單細(xì)胞分析等，構(gòu)建人正常造血系統(tǒng)及 2 種以上惡性血液腫瘤干細(xì)胞的單細(xì)胞水平轉(zhuǎn)錄組、蛋白組與功能組學(xué)分化圖譜；揭示 3 種以上分化節(jié)點(diǎn)細(xì)胞亞群的生物學(xué)功能及其調(diào)控機(jī)理；建立正常及病變血液細(xì)胞的單細(xì)胞水平鑒定標(biāo)準(zhǔn)。

4. 干細(xì)胞移植后體內(nèi)功能建立與調(diào)控

4.1 干細(xì)胞的示蹤及評(píng)價(jià)

研究?jī)?nèi)容：大動(dòng)物干細(xì)胞多模示蹤技術(shù)及動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)體系。

考核指標(biāo)：建立 3 種以上可用于大動(dòng)物活體多模示蹤的人多能干細(xì)胞系；開(kāi)發(fā)能示蹤外源性和內(nèi)源性干細(xì)胞及評(píng)價(jià)細(xì)胞功能的新技術(shù)各 2 - 3 項(xiàng)，至少各 1 項(xiàng)可用于臨床；結(jié)合大動(dòng)物模型，明確 2 - 3 種細(xì)胞移植后的存活、遷移、體內(nèi)分布和功能重建情況，以及 1 - 2 種內(nèi)源性干細(xì)胞的調(diào)控和動(dòng)員機(jī)制；新發(fā)現(xiàn)影響細(xì)胞治療效果的因素 3 - 4 項(xiàng)。

4.2 人特定神經(jīng)元亞型獲得及移植

研究?jī)?nèi)容：特定譜系人神經(jīng)元亞型獲得及*安全性和有效性評(píng)價(jià)。

考核指標(biāo)：結(jié)合與疾病治療相關(guān)的特定神經(jīng)元亞型及其關(guān)鍵調(diào)控因子，建立 3 種以上神經(jīng)譜系報(bào)告系統(tǒng)和譜系示蹤系統(tǒng)；建立人多能干細(xì)胞向 3 種以上特定功能神經(jīng)細(xì)胞亞型的分化體系及質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)；結(jié)合靈長(zhǎng)類(lèi)模型，揭示特定神經(jīng)元亞型對(duì)神經(jīng)修復(fù)和重建的意義。

5. 基于干細(xì)胞的組織和器官功能修復(fù)

5.1 基于干細(xì)胞的器官芯片

研究?jī)?nèi)容：基于干細(xì)胞的肝、腎或胰等人器官芯片及應(yīng)用。

考核指標(biāo)：基于干細(xì)胞，建立 2 種以上具備生物傳感和關(guān)鍵功能的重要人體類(lèi)器官；建立 2 種以上的單個(gè)人體器官芯片系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)類(lèi)器官仿生 3D 動(dòng)態(tài)培養(yǎng)和多度、高通量篩選；建立 1 - 2 種復(fù)合性人體器官芯片系統(tǒng)，模擬人體器官相互作用，并進(jìn)行驗(yàn)證。

5.2 基于工程化微環(huán)境的干細(xì)胞規(guī)?；囵B(yǎng)系統(tǒng)

研究?jī)?nèi)容：結(jié)合微環(huán)境仿生建立干細(xì)胞規(guī)?；瘮U(kuò)增和分化體系，規(guī)?；⒆詣?dòng)化、智能化制備功能細(xì)胞。

考核指標(biāo)：遴選適合干細(xì)胞培養(yǎng)的新型材料，針對(duì)造血干等 3 類(lèi)干細(xì)胞，確定干細(xì)胞規(guī)模化擴(kuò)增的物理學(xué)和生物學(xué)條件；明確干細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)過(guò)程中多能干細(xì)胞的性狀及其特點(diǎn)，揭示胞外信號(hào)感應(yīng)體系、轉(zhuǎn)錄、表觀遺傳、代謝和功能等至少 4 個(gè)方面的適應(yīng)性變化及調(diào)控機(jī)制；建立 2 - 3 類(lèi)干細(xì)胞規(guī)?；瘮U(kuò)增的技術(shù)參數(shù)、操作規(guī)范和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，擴(kuò)增干細(xì)胞，滿足臨床應(yīng)用要求；建立一體化實(shí)現(xiàn)規(guī)?；T導(dǎo)分化和功能細(xì)胞獲取的技術(shù)系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化、智能化。

5.3 干細(xì)胞來(lái)源外泌體調(diào)控重要組織及器官功能修復(fù)

研究?jī)?nèi)容：干細(xì)胞外泌體對(duì)潰瘍創(chuàng)面、腦與脊髓等的修復(fù)及機(jī)制。

考核指標(biāo)：分析 3 類(lèi)以上干細(xì)胞外泌體的成分，揭示外泌體形成與分泌的機(jī)制；發(fā)現(xiàn) 2 - 3 種外泌體在體內(nèi)作用的靶細(xì)胞及靶細(xì)胞的應(yīng)答機(jī)制，闡明其促進(jìn)組織細(xì)胞再生、逆轉(zhuǎn)細(xì)胞衰老的機(jī)制；評(píng)價(jià)其用于治療的安全性和有效性；建立規(guī)?；a(chǎn)性能穩(wěn)定的干細(xì)胞外泌體的技術(shù)體系，形成行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范；獲得 1 - 2 個(gè)臨床研究備案批件。

6. 干細(xì)胞資源庫(kù)

6.1 干細(xì)胞制劑及應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)化

研究?jī)?nèi)容：依托臨床級(jí)人多能干細(xì)胞資源庫(kù)建立干細(xì)胞制劑關(guān)鍵技術(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。

考核指標(biāo)：建立快速獲得 HLA 單倍型純合多能干細(xì)胞的新技術(shù)；建立臨床級(jí)多能干細(xì)胞分化及其他途徑獲得神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞及血液細(xì)胞等 4 類(lèi)細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)化方案和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，能為臨床研究及多中心試驗(yàn)提供具有可比性的所需細(xì)胞類(lèi)型；實(shí)現(xiàn)規(guī)?；瘮U(kuò)增，形成 4 種干細(xì)胞制劑；針對(duì)神經(jīng)、生殖系統(tǒng)的 2 - 3 種疾病，建立干細(xì)胞治療這些疾病的標(biāo)準(zhǔn)化方案；按 ISO 規(guī)范建立細(xì)胞存儲(chǔ)、生產(chǎn)和應(yīng)用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，完成細(xì)胞存儲(chǔ)及制備的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 5－10 項(xiàng)。

7. 利用動(dòng)物模型進(jìn)行干細(xì)胞臨床前評(píng)估

7.1 干細(xì)胞的質(zhì)量及評(píng)價(jià)

研究?jī)?nèi)容：干細(xì)胞基因組穩(wěn)定性及其對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞質(zhì)量和功能的影響。利用基因編輯及修飾提升干細(xì)胞質(zhì)量。

考核指標(biāo)：結(jié)合靈長(zhǎng)類(lèi)模型和人多能干細(xì)胞分化，發(fā)現(xiàn) 5 種以上調(diào)控基因組穩(wěn)定性和細(xì)胞應(yīng)答的關(guān)鍵因子；闡明 3 種以上神經(jīng)干細(xì)胞特異的基因組穩(wěn)定性維持機(jī)制和應(yīng)答特征；揭示 1 - 3 個(gè)關(guān)于基因組穩(wěn)定性影響干細(xì)胞質(zhì)量和分化的新機(jī)制，并通過(guò)調(diào)控基因組穩(wěn)定性獲得臨床級(jí)干細(xì)胞及其分化細(xì)胞。建立系列基因敲除、敲入等基因編輯及修飾的人多能干細(xì)胞系。結(jié)合腦卒中、中樞神經(jīng)創(chuàng)傷、神經(jīng)退行性變等 3 類(lèi)人的重大神經(jīng)疾病的非人靈長(zhǎng)類(lèi)模型，評(píng)價(jià)細(xì)胞質(zhì)量以及體內(nèi)功能重建。

8. 干細(xì)胞臨床研究

研究?jī)?nèi)容：針對(duì)腦外傷、心血管、腎的某一種重大疾病，利用臨床級(jí)干細(xì)胞產(chǎn)品進(jìn)行細(xì)胞治療的臨床研究。

考核指標(biāo)：針對(duì)每種疾病，研制不少于 1 項(xiàng)干細(xì)胞產(chǎn)品并通過(guò)國(guó)家認(rèn)可的機(jī)構(gòu)認(rèn)證；針對(duì)每種疾病進(jìn)行系統(tǒng)的安全性和有效性評(píng)價(jià)，并獲得可支持進(jìn)入臨床研究階段的臨床前研究數(shù)據(jù)；在通過(guò)倫理評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，開(kāi)展示范性的干細(xì)胞臨床研究，建立干細(xì)胞、前體細(xì)胞或功能細(xì)胞移植治療重大疾病的 3 種以上標(biāo)準(zhǔn)化方案。

特別要求：干細(xì)胞臨床研究必須在國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委和食品藥品監(jiān)管總局公布的備案干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)中開(kāi)展。

8.1 腦外傷后的干細(xì)胞移植治療臨床研究

8.2 心血管系統(tǒng)某種疾病的干細(xì)胞治療臨床研究

8.3 某種腎疾病的干細(xì)胞治療臨床研究

附件 2“納米科技”重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng) 2018 年度項(xiàng)目申報(bào)指南（征求意見(jiàn)稿）

（節(jié)選與生物醫(yī)藥相關(guān)內(nèi)容）

3. 納米生物醫(yī)藥

3.1 具有明確臨床適應(yīng)癥的功能納米材料宏量制備與臨床診療技術(shù)

研究?jī)?nèi)容：針對(duì)重大疾病明確臨床適應(yīng)癥的重要活性分子，研制特異性分子元件，構(gòu)建對(duì)疾病具有診療功能納米材料，發(fā)展適合組織器官活體實(shí)時(shí)原位診療的新技術(shù)、新方法。解決合成具有醫(yī)藥應(yīng)用價(jià)值的納米材料所涉及的前驅(qū)體分解，單體、顆粒的擴(kuò)散及體系傳熱等問(wèn)題，針對(duì)明確臨床適應(yīng)癥的關(guān)鍵生物分子，完成功能分子修飾的納米材料的宏量制備工藝，建立體外檢測(cè)與醫(yī)學(xué)影像平臺(tái)，開(kāi)展相關(guān)臨床應(yīng)用技術(shù)研究。

考核指標(biāo)：研制出 3 - 5 種針對(duì)于明確臨床適應(yīng)癥的生物傳感或醫(yī)學(xué)影像用新型分子探針；1 種以上有臨床應(yīng)用前景的功能納米材料的連續(xù)、穩(wěn)定的宏量合成方法，單套系統(tǒng)可連續(xù)并重復(fù)制備規(guī)模不小于 20 千克 / 批次的功能納米顆粒，藥效等指標(biāo)至少滿足藥物審評(píng)的等效性原則；1- 3 種疾病標(biāo)志物分子靶向功能化的納米材料，獲得 CFDA 臨床試驗(yàn)許可，建立相關(guān)產(chǎn)品的臨床使用規(guī)范。

3.2 生物相容性納米表面 / 界面調(diào)控原理及其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用

研究?jī)?nèi)容：發(fā)展基于納米表面 / 界面的分子修飾與組裝新原理和生物相容性醫(yī)用自組裝納米材料構(gòu)筑新技術(shù)，在生物環(huán)境中構(gòu)建具有新生物功能的分子自組裝納米結(jié)構(gòu)材料，實(shí)現(xiàn)生物環(huán)境下的體外與體內(nèi)自組裝結(jié)構(gòu)與性質(zhì)的調(diào)控；研發(fā)具有*功能以及智能型分子組裝納米材料，應(yīng)用于肝癌、腸癌、胰腺癌、或食道癌等惡性腫瘤，研究其 x 射線或γ射線放療協(xié)同增敏效應(yīng)、調(diào)控腫瘤表觀遺傳、基質(zhì)和血管的作用及機(jī)制、腫瘤環(huán)境響應(yīng)性等，實(shí)現(xiàn)多步級(jí)聯(lián)釋放和可控定點(diǎn)釋放新功能；發(fā)展智能型分子組裝納米材料的體內(nèi)過(guò)程分析及安全性評(píng)價(jià)的新方法。

考核指標(biāo)：完成至少 3 種生物相容（可水分散、無(wú)細(xì)胞毒性、可降解排出、無(wú)非特異性吸附等）的新分子或分子組裝體系，應(yīng)用于納米顆粒修飾時(shí)，其修飾前后水合粒徑改變 < 5 nm（其中 1 種 < 3 nm），可滿足納米藥物設(shè)計(jì)和納米生物檢測(cè)需求，相關(guān)技術(shù)參數(shù)需經(jīng)第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)認(rèn)可；提出 1 種基于分子自組裝的協(xié)同*納米藥物的時(shí)空可控釋放新策略；完成 2 - 3 種基于分子自組裝的智能型抗腫瘤納米結(jié)構(gòu)材料，其中 1 種至少達(dá)到 3 倍 epr 增強(qiáng)效應(yīng)，1 種對(duì)醫(yī)用 x 射線或γ射線放療劑量（小于 5gy）具有靈敏響應(yīng)；完成至少 1 種基于分子自組裝腫瘤基質(zhì)或血管調(diào)控型抗腫瘤納米結(jié)構(gòu)材料的臨床前藥效評(píng)價(jià)及其安全性評(píng)價(jià)。<>

附件 4. “蛋白質(zhì)機(jī)器與生命過(guò)程調(diào)控”重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng) 2018 年度項(xiàng)目申報(bào)指南（征求意見(jiàn)稿）

1. 細(xì)胞內(nèi)部膜系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)維持的蛋白質(zhì)機(jī)器

研究?jī)?nèi)容：揭示細(xì)胞內(nèi)部膜系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)維持的重要新型蛋白質(zhì)機(jī)器的結(jié)構(gòu)、動(dòng)態(tài)變化與功能。

考核指標(biāo)：發(fā)現(xiàn) 5 -10 種在細(xì)胞內(nèi)部膜系統(tǒng)，包括線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體、脂滴、溶酶體等的完整性維持、損傷修復(fù)、選擇性清除、質(zhì)量控制等穩(wěn)態(tài)維持過(guò)程中發(fā)揮核心功能的新型蛋白質(zhì)機(jī)器；揭示相關(guān)蛋白質(zhì)機(jī)器結(jié)構(gòu)與功能的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，闡明其調(diào)控、協(xié)同作用、組裝 / 分解模式及修飾方式；闡明其在響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境變化、調(diào)控細(xì)胞物質(zhì)能量代謝、維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和決定細(xì)胞命運(yùn)中的作用和分子機(jī)制，闡明細(xì)胞內(nèi)部膜系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)異常在人類(lèi)重大疾病發(fā)生中的關(guān)鍵作用。

2. 蛋白質(zhì)膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制

研究?jī)?nèi)容：發(fā)現(xiàn)重大生理過(guò)程和重大疾病相關(guān)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中的新型膜蛋白質(zhì)機(jī)器（如 GPCR 等）及其功能性配體，研究其生理病理過(guò)程中動(dòng)態(tài)變化的分子機(jī)制，并研究其功能調(diào)控手段。

考核指標(biāo)：針對(duì)重大生理過(guò)程和重大疾病相關(guān)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，選擇 20-30 種關(guān)鍵膜蛋白質(zhì)機(jī)器（如 GPCR 等），解析其三維結(jié)構(gòu)和構(gòu)象動(dòng)態(tài)變化機(jī)制，闡明細(xì)胞生命活動(dòng)中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制，揭示其構(gòu)象變化與疾病的關(guān)系，發(fā)現(xiàn) 20-30 種新型調(diào)控分子；發(fā)展能夠普遍應(yīng)用于細(xì)胞表面信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)膜蛋白動(dòng)態(tài)變化研究的新方法，并應(yīng)用于重要生理以及病理過(guò)程中膜蛋白機(jī)器構(gòu)象變化的研究。

3. 功能性非編碼 RNA 相關(guān)新型亞細(xì)胞器中的蛋白質(zhì)機(jī)器

研究?jī)?nèi)容：發(fā)現(xiàn)并鑒定以外泌體、遷移體及 siRNA－body 等為代表的調(diào)節(jié)功能性非編碼 RNA 生成 / 修飾、分揀 / 分泌和吸收相關(guān)新型亞細(xì)胞器及其蛋白質(zhì)機(jī)器；深度解析非編碼小 RNA 產(chǎn)生、加工、修飾和功能相關(guān)新型亞細(xì)胞器及其蛋白質(zhì)機(jī)器分子機(jī)制。

考核指標(biāo)：發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)功能性非編碼小 RNA 生成 / 修飾相關(guān)的新型亞細(xì)胞器中的蛋白質(zhì)機(jī)器及其作用機(jī)制；發(fā)現(xiàn) 5 -10 種動(dòng)物細(xì)胞功能性非編碼小 RNA 轉(zhuǎn)運(yùn)和選擇性分泌的蛋白質(zhì)機(jī)器及其作用機(jī)制；發(fā)現(xiàn) 5 -10 種異源功能性非編碼小 RNA 選擇性吸收的蛋白質(zhì)機(jī)器及其作用機(jī)制。

4. 蛋白質(zhì)降解相關(guān)過(guò)程的蛋白質(zhì)機(jī)器的功能機(jī)制

研究?jī)?nèi)容：發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)降解（如泛素 - 蛋白酶體系統(tǒng)）相關(guān)的新型蛋白質(zhì)機(jī)器，闡明其結(jié)構(gòu)、組裝、功能及機(jī)制，研究蛋白質(zhì)降解關(guān)鍵蛋白質(zhì)機(jī)器的功能異常與重大或常見(jiàn)疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，發(fā)展新型調(diào)控手段。

考核指標(biāo)：發(fā)現(xiàn) 10-20 種蛋白質(zhì)降解（如泛素 - 蛋白酶體系統(tǒng)）相關(guān)的新型蛋白質(zhì)機(jī)器，闡明其結(jié)構(gòu)、功能、組裝模式及調(diào)控機(jī)制，闡明關(guān)鍵蛋白質(zhì)機(jī)器在蛋白質(zhì)質(zhì)量控制、穩(wěn)態(tài)調(diào)控、重大或常見(jiàn)疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用，發(fā)展 3 - 5 種靶向蛋白質(zhì)降解相關(guān)蛋白質(zhì)機(jī)器的疾病干預(yù)技術(shù)和手段。

5. 高致病性病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制過(guò)程關(guān)鍵蛋白質(zhì)機(jī)器的功能和干預(yù)機(jī)制

研究?jī)?nèi)容：針對(duì)高致病性黃病毒、布尼亞病毒等重要 RNA 病毒，在具備三級(jí)及以上生物安全實(shí)驗(yàn)室及相關(guān)病原的活動(dòng)資質(zhì)的基礎(chǔ)上，開(kāi)展病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制過(guò)程中關(guān)鍵蛋白質(zhì)機(jī)器的研究，研究其組裝模式、結(jié)構(gòu)功能關(guān)系和核心組分間的調(diào)控機(jī)制，同時(shí)關(guān)注宿主因子參與形成、調(diào)控蛋白質(zhì)機(jī)器的分子機(jī)制。

考核指標(biāo)：發(fā)現(xiàn) 5 - 8 種高致病性 RNA 病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制中由病毒蛋白、宿主因子等形成的新型復(fù)雜蛋白質(zhì)機(jī)器，闡明其結(jié)構(gòu)、功能和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，闡明宿主因子與病毒蛋白的互作關(guān)系，確認(rèn) 5 -10 個(gè)新型干預(yù)靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn) 50-80 種干預(yù)病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制過(guò)程的新型化學(xué)探針，發(fā)展 1 - 2 種針對(duì)高致病性病毒的新型檢測(cè)手段。

6. 高致病性病原體感染與致病過(guò)程中蛋白質(zhì)機(jī)器的功能和干預(yù)機(jī)制

研究?jī)?nèi)容：針對(duì)高致病性病原菌或寄生蟲(chóng)，發(fā)現(xiàn)與其感染與致病密切相關(guān)的新型蛋白質(zhì)機(jī)器，研究其結(jié)構(gòu)、功能和致病的分子機(jī)制，研究天然免疫系統(tǒng)對(duì)病原體相關(guān)分子模式的識(shí)別響應(yīng)，研究新型干預(yù)手段。

考核指標(biāo)：針對(duì)具有重要臨床意義的病原菌（如高致病性大腸桿菌等）或寄生蟲(chóng)，發(fā)現(xiàn) 5 -10 種與病原體感染、致病、潛伏、耐藥等生命過(guò)程相關(guān)的新型蛋白質(zhì)機(jī)器，闡明其功能機(jī)制和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；針對(duì)病原體感染，發(fā)現(xiàn) 3 - 5 種參與天然免疫反應(yīng)的新型蛋白質(zhì)機(jī)器，闡明天然免疫調(diào)控、炎癥小體抗感染等過(guò)程的分子機(jī)制，確認(rèn) 3 - 5 個(gè)新型干預(yù)靶點(diǎn)；發(fā)現(xiàn) 20-30 種新型抑制劑，發(fā)展 1 - 2 種針對(duì)高致病性病原菌或寄生蟲(chóng)的干預(yù)、檢測(cè)手段。

7. 免疫反應(yīng)過(guò)程中蛋白質(zhì)機(jī)器的功能機(jī)制

研究?jī)?nèi)容：研究參與 T 細(xì)胞免疫反應(yīng)過(guò)程中的新型蛋白質(zhì)機(jī)器，研究其在免疫反應(yīng)過(guò)程中的分子機(jī)制

考核指標(biāo)：針對(duì)人和模式生物的獲得性免疫系統(tǒng)開(kāi)展研究，發(fā)現(xiàn) 5 -10 種參與 T 細(xì)胞免疫反應(yīng)過(guò)程中的新型蛋白質(zhì)機(jī)器，闡明其發(fā)揮功能的分子機(jī)理與結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，發(fā)展 5 -10 種針對(duì)免疫過(guò)程的新型干預(yù)手段。

8. 人和模式生物中蛋白質(zhì)組對(duì)生命活動(dòng)中的調(diào)控

研究?jī)?nèi)容：圍繞人和模式生物，發(fā)展新型表型蛋白質(zhì)組方法，研究生理和病理狀態(tài)下不同組織、器官、細(xì)胞的蛋白質(zhì)表達(dá)譜，建立整合型組學(xué)生物醫(yī)學(xué)網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)疾病標(biāo)志物群。

考核指標(biāo)：闡明 10-20 種人和模式動(dòng)物主要器官的蛋白質(zhì)組及其變化規(guī)律，明確 100 種蛋白質(zhì)機(jī)器協(xié)同作用和疾病調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。開(kāi)發(fā) 10 種活檢、*樣本蛋白質(zhì)組快速檢測(cè)平臺(tái)，建立 1 萬(wàn)人活檢、*樣本蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)隊(duì)列，建立 1 套人類(lèi)樣本蛋白表達(dá)豐度范圍數(shù)據(jù)庫(kù)和 20 種重大疾病蛋白表達(dá)譜；建立 1 個(gè)有機(jī)整合各組學(xué)數(shù)據(jù)的生物醫(yī)學(xué)網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn) 20 個(gè)疾病標(biāo)志物群。

9. 化學(xué)生物學(xué)在蛋白質(zhì)機(jī)器標(biāo)記和功能調(diào)控中的應(yīng)用

研究?jī)?nèi)容：發(fā)展能夠普遍應(yīng)用于蛋白質(zhì)翻譯后修飾（如糖基化、磷酸化修飾等）的生物正交反應(yīng)等化學(xué)生物學(xué)新方法，發(fā)展新型化學(xué)探針對(duì)重要蛋白質(zhì)機(jī)器的功能進(jìn)行調(diào)控的新手段。

考核指標(biāo)：發(fā)展 5 -10 種新型生物相容、正交的蛋白質(zhì)后修飾（如糖基化、磷酸化修飾等）的特異性標(biāo)記方法，實(shí)現(xiàn)重要生理過(guò)程中對(duì)蛋白質(zhì)翻譯后修飾相關(guān)的重要蛋白質(zhì)機(jī)器的調(diào)控與標(biāo)記；針對(duì)重大疾病相關(guān)的關(guān)鍵蛋白質(zhì)機(jī)器，開(kāi)展外源性化學(xué)探針調(diào)控研究，發(fā)展 25-35 種新型化學(xué)探針，闡明蛋白質(zhì)翻譯后修飾與疾病的關(guān)系，實(shí)現(xiàn)功能調(diào)控；闡明蛋白質(zhì)機(jī)器對(duì)化學(xué)探針的應(yīng)答機(jī)制，在分子水平預(yù)測(cè)應(yīng)答方式。

10. 蛋白質(zhì)機(jī)器動(dòng)態(tài)、原位結(jié)構(gòu)研究的方法及應(yīng)用

研究?jī)?nèi)容：發(fā)展在細(xì)胞內(nèi)研究蛋白質(zhì)機(jī)器多重分辨率動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)的新技術(shù)和新方法，探索其在具有重要生理功能的蛋白質(zhì)機(jī)器研究中的應(yīng)用。

考核指標(biāo)：發(fā)展整合特異性標(biāo)記、化學(xué)交聯(lián)質(zhì)譜、小角散射、核磁共振、冷凍電鏡、晶體衍射等多種技術(shù)的綜合性手段，發(fā)展相應(yīng)的計(jì)算模擬和交叉驗(yàn)證方法，實(shí)現(xiàn)在細(xì)胞或單細(xì)胞水平對(duì)蛋白質(zhì)機(jī)器進(jìn)行多重分辨率水平的動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)進(jìn)行原位分析；利用新技術(shù)，針對(duì) 1 - 2 種具有重要生理功能的蛋白質(zhì)機(jī)器（如膜融合過(guò)程中的蛋白質(zhì)機(jī)器），解析其動(dòng)態(tài)變化過(guò)程和功能機(jī)制。

11. 基于蛋白質(zhì)機(jī)器的疾病生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)及機(jī)制研究

研究?jī)?nèi)容：利用臨床病理組織檢測(cè)、個(gè)體化組學(xué)策略等技術(shù)，尋找與人類(lèi)重大疾病相關(guān)的新型蛋白質(zhì)機(jī)器，探索其生理及病理作用機(jī)制，基于此發(fā)展可用于分子分型的標(biāo)志物，開(kāi)發(fā)用于臨床應(yīng)用的重大疾病防控新手段。

考核指標(biāo)：從惡性腫瘤、遺傳性血液病、神經(jīng)退行性疾病中選擇一種或幾種，發(fā)現(xiàn) 5 -10 種與疾病發(fā)生發(fā)展相關(guān)的新型蛋白質(zhì)機(jī)器，闡明其結(jié)構(gòu)、功能、組裝與調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn) 200 種左右的新型疾病標(biāo)志物，發(fā)展 20-30 種可用于分子分型的標(biāo)志物，開(kāi)發(fā) 10-20 種具有臨床使用價(jià)值的疾病預(yù)警和檢測(cè)手段。< 5 nm（其中 1 種 < 3 nm），可滿足納米藥物設(shè)計(jì)和納米生物檢測(cè)需求，相關(guān)技術(shù)參數(shù)需經(jīng)第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)認(rèn)可；提出 1 種基于分子自組裝的協(xié)同*納米藥物的時(shí)空可控釋放新策略；完成 2 - 3 種基于分子自組裝的智能型抗腫瘤納米結(jié)構(gòu)材料，其中 1 種至少達(dá)到 3 倍 epr 增強(qiáng)效應(yīng)，1 種對(duì)醫(yī)用 x 射線或γ射線放療劑量（小于 5gy）具有靈敏響應(yīng)；完成至少 1 種基于分子自組裝腫瘤基質(zhì)或血管調(diào)控型抗腫瘤納米結(jié)構(gòu)材料的臨床前藥效評(píng)價(jià)及其安全性評(píng)價(jià)。