脂滴（lipid droplets）是重要的細(xì)胞器，對維持細(xì)胞正常的能量代謝和生理功能至關(guān)重要。脂滴與其它細(xì)胞器相互作用，響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境變化，動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)細(xì)胞的脂類代謝和能量平衡。當(dāng)細(xì)胞器功能改變時(shí)，不僅會(huì)引起細(xì)胞器應(yīng)激反應(yīng)（如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)非折疊蛋白反應(yīng)、線粒體非折疊蛋白反應(yīng)），還將導(dǎo)致能量代謝變化（肥胖、糖尿病、脂肪肝等代謝性疾病相關(guān)）。

在真核細(xì)胞中，細(xì)胞核核仁的主要功能是核糖體生物發(fā)生（ribosome biogenesis），包括 rDNA 的轉(zhuǎn)錄，rRNA 合成、加工及核糖體亞單位的組裝等過程。當(dāng)核糖體生物發(fā)生過程受到干擾或破壞，細(xì)胞會(huì)進(jìn)入一種狀態(tài)，即核仁應(yīng)激（nucleolus stress）。已有研究表明核仁應(yīng)激會(huì)引起抑癌基因 p53 的激活，從而抑制細(xì)胞周期甚至促進(jìn)細(xì)胞凋亡來適應(yīng)核仁應(yīng)激。但核糖體的生物發(fā)生是細(xì)胞內(nèi)非常耗能的生物過程，因此，核仁應(yīng)激是否會(huì)影響脂代謝呢？

模式生物秀麗線蟲被廣泛用于生命科學(xué)研究的各個(gè)領(lǐng)域。利用秀麗線蟲全基因組遺傳篩選優(yōu)勢，中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所研究員梁斌課題組尋找影響脂滴大小和脂肪儲(chǔ)存的基因或信號(hào)通路，發(fā)現(xiàn) rrp- 8 基因突變后出現(xiàn)脂滴顯著增大、脂肪過多積累現(xiàn)象。rrp- 8 主要參與 rRNA 的前處理加工，其突變后導(dǎo)致核糖體合成受到明顯抑制。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，和 rrp- 8 基因突變體表型類似，無論是利用抗霉素 D（Actinomycin D）抑制 rDNA 轉(zhuǎn)錄，還是 pro-2/pro- 3 等參與 rRNA 加工處理的突變體線蟲，都會(huì)出現(xiàn)脂滴增大和脂肪過多積累，這表明核仁應(yīng)激改變了能量代謝，導(dǎo)致脂肪積累。研究還發(fā)現(xiàn)，核仁應(yīng)激引起的脂肪積累不依賴于已知的轉(zhuǎn)錄因子 P53 蛋白，而是作用于另外一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子叉頭蛋白 FoxA/PHA-4。核仁應(yīng)激通過核糖體蛋白 RPL11/RPL5，上調(diào)位于細(xì)胞核中的 PHA- 4 表達(dá)，轉(zhuǎn)錄激活脂肪合成基因的表達(dá)，促進(jìn)脂肪合成和積累。值得注意的是，核仁應(yīng)激引起的脂肪積累有利于秀麗線蟲抵抗饑餓。

該研究新發(fā)現(xiàn)了一種細(xì)胞器應(yīng)激和脂代謝相關(guān)，即核仁應(yīng)激激活轉(zhuǎn)錄因子 PHA-4/FoxA，上調(diào)脂肪合成，把能量轉(zhuǎn)為脂肪儲(chǔ)存。相關(guān)研究成果以 FOXA/PHA-4 Senses Nucleolar Stress to Regulate Lipid Accumulation in Caenorhabditis elegans 為題，發(fā)表在《自然 - 通訊》上，昆明動(dòng)物所博士研究生吳杰宇、姜雪為論文共同*作者，梁斌、昆明學(xué)院教授鄒曉菊為共同通訊作者。該研究得到了中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（B 類）、國家自然科學(xué)基金、云南省科技人才、云南省中青年學(xué)術(shù)后備人才等項(xiàng)目資助。

核仁應(yīng)激導(dǎo)致脂肪積累分子機(jī)制。破壞核糖體發(fā)生過程導(dǎo)致核仁應(yīng)激，核糖體蛋白 RPL11/RPL5 響應(yīng)核仁應(yīng)激，把信號(hào)傳遞給轉(zhuǎn)錄因子 PHA-4/FOXA，增強(qiáng) PHA- 4 與脂肪合成基因 pod-2（編碼乙酰輔酶 A 羧化酶 acetyl-CoA carboxylase，ACC）、fasn-1（編碼脂肪酸合成酶 fatty acid synthase，F(xiàn)AS）和 dgat-2（編碼二酯酰甘油?；D(zhuǎn)移酶 diglyceride acyltransferase）的結(jié)合及轉(zhuǎn)錄表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)脂肪合成和積累。