南京大學(xué)模式動(dòng)物研究所朱敏生教授實(shí)驗(yàn)室及合作實(shí)驗(yàn)室在平滑肌型括約肌自發(fā)張力產(chǎn)生機(jī)制研究中取得重要進(jìn)展，相關(guān)成果”The molecular basis of the genesis of basal tone in internal anal sphincter”發(fā)表在一期《自然—通訊》（Nature Communications）。南京大學(xué)博士研究生張成海、王佩為論文*作者，朱敏生教授與美國馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的諸葛榮華副教授為通訊作者。

平滑肌型括約肌廣泛分布于機(jī)體，它們?cè)谄綍r(shí)經(jīng)常處于關(guān)閉狀態(tài)，在接受神經(jīng)信號(hào)時(shí)短暫開放，從而控制物質(zhì)進(jìn)出空腔臟器各腔室。括約肌保持關(guān)閉狀態(tài)有賴于其中平滑肌細(xì)胞能夠自發(fā)產(chǎn)生張力的特性，但自發(fā)張力是如何產(chǎn)生的還不清楚。

該論文以肛門內(nèi)括約肌（IAS）為模型，對(duì)自發(fā)張力產(chǎn)生的機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)研究。首先，團(tuán)隊(duì)研究人員發(fā)現(xiàn)基因敲除鈣離子依賴的肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）*抑制了自發(fā)張力的產(chǎn)生，而敲除肌球蛋白輕鏈磷酸酶調(diào)節(jié)亞基（MYPT1）對(duì)自發(fā)張力并無影響，從而推斷胞內(nèi)鈣仍然是自發(fā)張力產(chǎn)生的關(guān)鍵信號(hào)。但關(guān)鍵問題是，括約肌在無刺激時(shí)，胞內(nèi)鈣流是如何產(chǎn)生的？研究者觀測到，IAS平滑肌細(xì)胞有明顯多地發(fā)放鈣火花（Ca2+ sparks，一種自發(fā)性局部鈣信號(hào)），增強(qiáng)或抑制道雷諾定受體（RyRs）可以影響自發(fā)張力的水平。然而，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明單純由鈣火花所釋放的鈣離子并不足以引起收縮。通過使用抑制劑、激活劑、基因敲除動(dòng)物等手段研究發(fā)現(xiàn)：L型電壓門控鈣離子通道（VDCCs）以及鈣離子激活的氯離子通道TMEM16A可調(diào)節(jié)括約肌細(xì)胞鈣離子水平和自發(fā)張力；抑制或敲除TMEM6A可導(dǎo)致小鼠肛門括約肌收縮力的喪失。由此提出，肛門括約肌自發(fā)收縮的過程為：自發(fā)性的鈣火花激活TMEM16A引起氯離子外流，由此造成平滑肌細(xì)胞膜去極化、激活VDCCs介導(dǎo)胞外鈣離子內(nèi)流，zui終激活MLCK起始平滑肌收縮。該研究提出的收縮機(jī)制不但闡明了肛門括約肌的收縮機(jī)制，還為糞失禁、肛裂等疾病的治療提供了全新的思路，也為其他括約肌功能機(jī)理提供了思路。