過氧化物酶體增殖活化受體γ共激活因子-1α（PGC-1α）是能量代謝途徑中眾多轉(zhuǎn)錄因子的共激活因子，在能量代謝平衡中起到至關(guān)重要的作用，且PGC-1α的表達(dá)和活性異常與代謝型疾病之間存在緊密關(guān)聯(lián)。發(fā)現(xiàn)骨骼肌中PGC-1α活性調(diào)節(jié)劑可能成為改善代謝綜合癥的新策略。

上海藥物所李佳研究組聯(lián)合沈競康研究組針對PGC-1α小分子調(diào)節(jié)劑進(jìn)行了合作研究。建立了人PGC-1α啟動子驅(qū)動的螢光素酶報告基因高通量篩選模型，通過對國家化合物樣品庫48000個化合物的隨機(jī)篩選和數(shù)據(jù)挖掘，發(fā)現(xiàn)小分子化合物ZLN005能顯著提高大鼠L6肌管細(xì)胞中PGC-1α的mRNA水平，并刺激L6肌管細(xì)胞對葡萄糖的攝取和對棕櫚酸的氧化能力。ZLN005長期給藥可顯著上調(diào)自發(fā)性2型糖尿病db/db小鼠骨骼肌中PGC-1α的mRNA水平、線粒體生物合成基因的表達(dá)和線粒體數(shù)目；ZLN005慢性治療可改善肝臟中PGC-1α的mRNA水平及肝糖異生關(guān)鍵基因的表達(dá)。動物體內(nèi)藥效學(xué)研究表明PGC-1α轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑ZLN005慢性治療可顯著降低db/db小鼠的高血糖和高血脂癥狀、有效改善db/db小鼠的胰島素抵抗、丙酮酸耐受以及葡萄糖耐受能力。作用機(jī)制研究表明ZLN005促進(jìn)PGC-1α的mRNA水平以及下游基因的表達(dá)是依賴于轉(zhuǎn)錄因子MEF2以及AMPK信號通路。

該項研究成果證實(shí)靶向基于PGC-1α共激活因子的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)，可有效促進(jìn)骨骼肌線粒體生成從而改善代謝綜合癥，已于2012年12月18日在線發(fā)表于美國糖尿病學(xué)會雜志Diabetes。該項研究主要由李靜雅研究員的博士研究生張麗娜在李靜雅研究員、李佳研究員和沈競康研究員共同指導(dǎo)下完成。

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