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解析干細胞新進展
點擊次數(shù)：363 發(fā)布時間：2012-7-13
干細胞（stemcells,SC）是一類具有自我復制能力（self-renewing）的多潛能細胞，在一定條件下，它可以分化成多種功能細胞。根據(jù)干細胞所處的發(fā)育階段分為胚胎干細胞（embryonicstemcell，ES細胞）和成體干細胞（somaticstemcell）。根據(jù)干細胞的發(fā)育潛能分為三類：干細胞（totipotentstemcell,TSC）、多能干細胞（pluripotentstemcell）和單能干細胞（unipotentstemcell）。干細胞（StemCell）是一種未充分分化，尚不成熟的細胞，具有再生各種組織器官和人體的潛在功能，醫(yī)學界稱為“萬用細胞”。
干（四聲）細胞即為起源細胞。簡單來講，它是一類具有多向分化潛能和自我復制能力的原始的未分化細胞，是形成哺乳類動物的各組織器官的原始細胞。干細胞在形態(tài)上具有共性，通常呈圓形或橢圓形，細胞體積小，核相對較大，細胞核多為常染色質(zhì)，并具有較高的端粒酶活性。干細胞可分為胚胎干細胞和成體干細胞。
歷史情況
干細胞的研究被認為開始于1960年代，在加拿大科學家恩尼斯特·莫科洛克和詹姆士·堤爾的研究之后。
體外培養(yǎng)的神經(jīng)干細胞
1959年，美國報道了通過體外受精（ⅣF）動物。
60年代，幾個近親種系的小鼠睪丸畸胎瘤的研究表明其來源于胚胎生殖細胞（embryonicgermcells,EG細胞），此工作確立了胚胎癌細胞（embryoniccarcinomacells,EC細胞）是一種干細胞。
1968年，Edwards和Bavister在體外獲得了*個人卵子。
70年代，EC細胞注入小鼠胚泡產(chǎn)生雜合小鼠。培養(yǎng)的SC細胞作為胚胎發(fā)育的模型，雖然其染色體的數(shù)目屬于異常。
1978年，*個試管嬰兒，LouiseBrown在英國誕生。
1981年，Evan,Kaufman和Martin從小鼠胚泡內(nèi)細胞群分離出小鼠ES細胞。他們建立了小鼠ES細胞體外培養(yǎng)條件。由這些細胞產(chǎn)生的細胞系有正常的二倍型，像原生殖細胞一樣產(chǎn)生三個胚層的衍生物。將ES細胞注入上鼠，能誘導形成畸胎瘤。
1984—1988年，Anderews等人從人睪丸畸胎瘤細胞系Tera-2中產(chǎn)生出多能的、可鑒定的（克隆化的）細胞，稱之為胚胎癌細胞（embryoniccarcinomacells,EC細胞）?？寺〉娜薊C細胞在*的作用下分化形成神經(jīng)元樣細胞和其他類型的細胞。
1989年，Pera等分離了一個人EC細胞系，此細胞系能產(chǎn)生出三個胚層的組織。這些細胞是非整倍體的（比正常細胞染色體多或少），他們在體外的分化潛能是有限的。
1994年，通過體外授精和病人捐獻的人胚泡處于2-原核期。胚泡內(nèi)細胞群在培養(yǎng)中得以保存其周邊有滋養(yǎng)層細胞聚集，ES樣細胞位于*。
1998年美國有兩個小組分別培養(yǎng)出了人的多能（pluripotent）干細胞：JamesA.Thomson在Wisconsin大學領導的研究小組從人胚胎組織中培養(yǎng)出了干細胞株。他們使用的方法是：人卵體外受精后，將胚胎培育到囊胚階段，提取innercellmass細胞，建立細胞株。經(jīng)測試這些細胞株的細胞表面marker和酶活性，證實他們就是干細胞。用這種方法，每個胚胎可取得15－20干細胞用于培養(yǎng)。JohnD.Gearhart在JohnsHopkins大學領導的另一個研究小組也從人胚胎組織中建立了干細胞株。他們的方法是：從受精后5－9周人工流產(chǎn)的胚胎中提取生殖母細胞（primordialgermcell）。由此培養(yǎng)的細胞株，證實具有干細胞的特征。
2000年，由Pera、Trounson和Bongso領導的新加坡和澳大利亞科學家從治療不育癥的夫婦捐贈的胚泡內(nèi)細胞群中分離得到人ES細胞，這些細胞體外增殖，保持正常的核型，自發(fā)分化形成來源于三個胚層的體細胞系。將其注入免疫缺陷小鼠錯開內(nèi)產(chǎn)生畸胎瘤。
2003，建立了人類皮膚細胞與兔子卵細胞種間融合的方法，為人胚胎干細胞研究提供了新的途徑。
2004年，MassachusettsAdvancedCellTechnology報道克隆小鼠的干細胞可以通過形成細小血管的心肌細胞修復心衰小鼠的心肌損傷。這種克隆細胞比來源于骨髓的成體干細胞修復作用更快、更有效，可以取代40%的瘢痕組織和恢復心肌功能。這是顯示克隆干細胞在活體動物體內(nèi)修復受損組織。
來自中科院上海生科院/上海交大醫(yī)學院健康所，南加州大學等處的研究人員發(fā)表了題為“Mesenchymalstemcells:adouble-edgedswordinregulatingimmuneresponses”的文章，發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞（MSCs）的免疫調(diào)節(jié)作用受到炎癥反應狀態(tài)和一氧化氮/IDO產(chǎn)生量的影響，這對間充質(zhì)干細胞的臨床應用具有重要的實踐意義。
文章的通訊作者是中科院上海生科院時玉舫研究員，時玉舫研究員是激活誘導淋巴細胞死亡和c-myc對T細胞凋亡調(diào)節(jié)作用的發(fā)現(xiàn)者，他證實了Fas介導的淋巴細胞凋亡與應激反應所致的免疫抑制的關系;證明了CD4+T細胞在哮喘中的決定性作用，為過敏性哮喘的治療提出了新的方向。參與這一研究的還包括博士生李文釗，以及美國南加州大學施松濤教授（專訪施松濤：不同以往的干細胞發(fā)現(xiàn)）。
間充質(zhì)干細胞（MSCs）是在機體內(nèi)廣泛存在的一種具有多向分化潛能的組織干細胞。更由于其具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用而受到重視，近些年來在疾病模式動物模型和臨床研究上MSCs被嘗試應用于治療免疫紊亂疾病。盡管有不少文章報道稱MSCs有非常良好的治療效果，但是其治療適應癥、診療時機選擇和作用機制等有待進一步研究。
時玉舫研究組此前的工作已發(fā)現(xiàn)MSCs在炎癥因子刺激下能夠分泌大量的趨化因子和具有免疫抑制特性的一氧化氮或者是吲哚2，3-雙加氧酶（IDO）。在趨化因子的作用下，免疫細胞被趨化到MSCs周圍并被其局部高濃度的一氧化氮或者IDO引起的*缺乏所抑制。
然而在研究中，MSCs被發(fā)現(xiàn)在一定條件下同樣可以促進免疫反應。首先，如果MSCs所處環(huán)境中沒有足夠的促炎癥細胞因子誘導其產(chǎn)生足量的一氧化氮，MSCs是可以增強免疫反應的。其次，即便在能引起MSCs發(fā)揮免疫抑制的環(huán)境中，當一氧化氮的形成被阻斷的時候，MSCs同樣可以顯著地增強T細胞的增殖，這一現(xiàn)象在體外的細胞增殖實驗以及遲發(fā)超敏反應的疾病動物模型中都得到了充分的驗證。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，iNOS缺失的MSCs能明顯抑制黑色素瘤在小鼠上的生長。
而在CCR5和CXCR3這兩種趨化因子受體缺失的小鼠體內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)這種免疫促進作用，表明MSCs介導的免疫促進作用依賴于其自身產(chǎn)生的趨化因子。
因此，一氧化氮是控制MSCs介導的免疫調(diào)節(jié)作用的核心調(diào)控因素。當一氧化氮的合成被阻斷時，促炎癥因子激活的MSCs可以通過趨化作用吸引免疫細胞聚集到其周圍進而促進免疫反應。同樣的，在人來源的MSCs中當阻斷IDO的作用時也能觀察到免疫促進的現(xiàn)象。
總之，MSCs發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用受到炎癥反應狀態(tài)和一氧化氮/IDO產(chǎn)生量的影響：當一氧化氮和IDO產(chǎn)生量較高的時候可以抑制免疫反應，反之則可以通過其產(chǎn)生的趨化因子對免疫細胞的募集來促進免疫反應。這些發(fā)現(xiàn)對間充質(zhì)干細胞的臨床應用具有重要的實踐意義。在疾病動物模型和臨床治療應用中，須評價和調(diào)節(jié)患者炎癥狀況和能影響iNOS/IDO表達的藥物，以建立新的優(yōu)化治療策略。