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技術(shù)文章
合成化學VS合成生物學
點擊次數(shù)：1880 發(fā)布時間：2013-5-6
合成化學VS合成生物學
一、關(guān)于合成化學
合成化學，這一概念大家絕不陌生。早在1902年，第二屆諾貝爾化學獎頒發(fā)給合成化學大師、生物化學之父——Emil Fischer；1905年諾貝爾化學獎則頒發(fā)給Fischer的導師，化學染料合成大師——Adolf Von Baeyer，這兩位合成的高超合成技法至今看來仍然是精彩；此后萜類激素合成大師Leopold Ruzicka、生物堿合成化學專家Sir Robert Robinson、有機合成*Robert Burns Woodward、近代合成化學奠基人E. J. Corey等人陸續(xù)斬獲諾貝爾化學獎。可以說在百年諾獎歷*，合成化學家的名字舉不勝舉，合成化學在人類發(fā)展過程中的重要地位也可見一斑。
我國德高望重的物理化學家徐光憲曾將現(xiàn)代化學劃分為兩大類，即合成化學與分析化學。所謂合成化學，就是使用簡單、易得、廉價的化學原料通過一系列的化學反應(yīng)zui終得到人們需要的或感興趣的目標產(chǎn)物。合成化學并不狹義地于有機合成化學，無機合成化學、納米化學都是典型的合成化學，因成功制備單質(zhì)F2而獲得諾貝爾化學獎的藥劑師Moissan以及因為發(fā)明合成氨方法而獲得諾貝爾獎的Fritz Haber也是的合成化學家。
我的一位化學啟蒙老師曾說過一段話，“如果把海南島上所有的天然橡膠都收割來用于做鞋，全中國沒人一只都不夠，沒有合成橡膠技術(shù)，我們連鞋都穿不上。”人類今天的衣食住行能夠得到滿足，合成化學功不可沒。然而，隨著工業(yè)化的發(fā)展，越來越多的問題也開始浮出水面。上個世紀，《寂靜的春天》一書犀利地指出了人類化學工業(yè)發(fā)展給自然帶來的巨大問題，其中充滿諷刺意味的是引起嚴重污染的DDT分子，其作用發(fā)現(xiàn)者和推廣者Paul Hermann Müller卻在1948年獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。DDT此后一度被禁止使用并且引發(fā)了科學家們對于合成化學危害性的進一步討論，但是故事沒有到此結(jié)束，由于暫時還未能找到一種更經(jīng)濟有效、對環(huán)境危害又小且能代替DDT的殺蟲劑，世界衛(wèi)生組織于2002年宣布，將重新啟用DDT用于控制蚊子的繁殖以預(yù)防瘧疾、登革熱、黃熱病等在世界范圍的卷土重來。
隨著地球上石油儲備的日漸減少，合成化學面臨著新的挑戰(zhàn)，目前以石油工業(yè)為基礎(chǔ)的化學合成工業(yè)在100年后將何去何從引人深思。悲觀的人士認為，隨著石油的耗盡，人類將逐漸倒退回石器時代；樂觀的人士認為，聰明的合成化學家一定能開發(fā)出新的廉價原料以替代石油化工原料。坦福大學化學系系主任、化學家B. M. Trost提出了他的解決方法：化學反應(yīng)的“原子經(jīng)濟性”（Atom economy），即在化學品合成過程中，合成方法和工藝應(yīng)被設(shè)計成能把反應(yīng)過程中所用的所有原材料盡可能多地轉(zhuǎn)化到zui終產(chǎn)物中。如果原料能100%地轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物（如加成反應(yīng)、重拍反應(yīng)等），那是令人滿意的，因為這樣可以盡可能少地減少副產(chǎn)物對于環(huán)境的污染和對于資源的浪費。但是這僅僅是一個退守的方案，而并不是一個終究的解決辦法，現(xiàn)有的常見原料遲早都會耗盡、大量低沸點有機溶劑的使用始終難以避免、重金屬催化的反應(yīng)越來越多……如果沒有革命性的新理念，恐怕百年后合成化學將面臨更大的危機。
二、關(guān)于合成生物學
近年來，“合成生物學”的概念開始進入我們的視野。ACS在2012年推出新的雜志ACS Synthetic Biology，起始于MIT的iGEM（遺傳工程的機器設(shè)計競賽，International Genetically Engineered Machine Competition）舉辦規(guī)模也越來越大；我國天津大學、中科院植生所、武漢大學藥學院、中科院生物物理所紛紛成立合成生物學及相關(guān)平臺；清華大學生命*陳國強教授、戴俊彪教授都無私提供自己的科研實驗室支持本科生進行合成生物學研究探索。那么何謂“合成生物學”？2000年E. Kool提出將之定義為基于系統(tǒng)生物學的遺傳工程，從基因片段、人工堿基DNA、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與信號傳導路徑到細胞的人工設(shè)計與合成，類似于現(xiàn)代集成型建筑工程，將工程學原理與方法應(yīng)用于遺傳工程與細胞工程的生物技術(shù)新領(lǐng)域。很多人狹義地認為合成生物學就是“全合成生命”，即利用化學合成的方法從頭合成一個具有生命活力的細胞或病毒。而實際上，合成生物學中更多地是在使用已有的或改造過的基因模塊通過工程學手段拼裝、搭建一個自然屆中本沒有的生命體系。
合成生物學的研究有望解決那些問題呢？
1.能源問題
石油、煤、天然氣都來自于古代植物對于太陽能的積累，是將太陽能轉(zhuǎn)化為化學能儲存的反應(yīng)過程。嚴格地說這些都應(yīng)該是可再生資源，但是億萬年的形成周期實在是讓人類無法等待，因此這些針對的資源成為了“非再生資源”，并由此引發(fā)了各式各樣的爭端和局部戰(zhàn)爭。那么是否能夠加速這一過程？是否可以通過合成生物學構(gòu)建新的生命反應(yīng)體系快速有效地固定太陽能并轉(zhuǎn)化成更夠為人類利用的化學形式。某些經(jīng)過合成生物學方法改造過的光合藻類富含大量的脂質(zhì)，被人們稱為“生物柴油”，目前已經(jīng)有一些使用“生物柴油”的熱機問世，并據(jù)說美國已有“生物柴油”提供動力的飛機試飛。但是此項研究問題良多，遠遠不足以解決日益嚴峻的能源危機問題，這需要更多代的科學家不懈努力。
2.化工原料問題
我們的祖先早已開發(fā)出了釀酒、釀醋等微生物發(fā)酵技術(shù)，除了食用，乙醇和乙酸都是重要的工業(yè)原料。除此之外，微生物還能通過糖酵解等過程為我們提供丁醇、乳酸、甲烷等工業(yè)原料。通過其他方法，還可以從中獲取甘油、丙酮酸、氨基酸等具有潛在工業(yè)價值的原料。
或許很多年后，工業(yè)上不再使用乙烯生產(chǎn)量來衡量化工生產(chǎn)能力，而開始利用全新的模塊、原料來構(gòu)建新的工業(yè)大廈，這些原料不再來源于石油而是從發(fā)酵罐中*取來。
3.醫(yī)藥健康問題
真菌、放線菌、植物能夠產(chǎn)生結(jié)構(gòu)新穎、生物活性多樣的次級代謝產(chǎn)物，大部分臨床抗生素來源于這些次級代謝產(chǎn)物。其中很多藥物分子由于天然含量低、提取困難等因素，目前還是通過全合成或半合成為主要方式得到，因此價格昂貴。通過合成生物學手段，將產(chǎn)生這些代謝產(chǎn)物的基因簇進行異緣表達并利用發(fā)酵工程進行大規(guī)模制備，將可能是一個解決藥品供應(yīng)和價格昂貴問題的方法。但是這一過程并不容易實現(xiàn)，需要涉及到很多代謝途徑改造、密碼子優(yōu)化、瓶頸效應(yīng)避免等問題。絕不是說只要發(fā)現(xiàn)的天然產(chǎn)物就可以立刻大規(guī)模發(fā)酵得到，每一個化合物的工業(yè)化生產(chǎn)都是一個巨大的挑戰(zhàn)。
4.環(huán)境問題
“白色污染”成為上個世紀人類zui為頭疼的環(huán)境問題之一，可降解塑料的研究也成了科學界的熱點問題。“生物塑料”是一個比較新的概念，目前發(fā)現(xiàn)60個屬以上的細菌能夠合成并貯藏聚β-羥基丁酸（PHB）的顆粒（如假單胞菌屬、根瘤菌屬、固氮菌屬、芽孢菌屬等）。PHB無毒、可塑、易降解，可用于制作醫(yī)用塑料器皿和*線等，通過合成生物學手段有望得到更高產(chǎn)、更多樣性的生物塑料生產(chǎn)菌株。取之于自然、用之于自然，人與其他生物和諧相處，這將是解決環(huán)境問題的必由之路。
三、孰優(yōu)孰略？
2012年世界雜志Nature上發(fā)表了一篇NEWS & VIEWS，題目為FORUM Synthesis：A constructive debate.美國合成生物學人物（也是一個爭議人物）Jay D. Keasling與有機合成化學超新星Phil S. Baran進行了辯論，雙方各抒己見，可謂“王婆賣瓜，自賣自夸”。當前就立刻做出孰優(yōu)孰略的判斷，或許為時過早?；瘜W合成與化工產(chǎn)業(yè)為人類帶來的巨大進步，我們有目共睹，化學合成工藝絕不可能被任何一種新的工藝*替代。目前合成生物學逐漸顯現(xiàn)出一些優(yōu)勢，但是缺點也比比皆是，甚至屢屢被人懷疑很多相關(guān)研究有騙錢的嫌疑（如Keasling一人就因的生物合成研究獲得4260萬美元的經(jīng)費支持，引起了很多人的爭論）。那么，我們此處暫不評論孰優(yōu)孰略，僅僅客觀列舉兩者的優(yōu)勢和劣勢。中國講究“蓋棺定論”，那么評述工作就留給后人吧。
化學合成，可以通過新反應(yīng)、新試劑、新路線，合成毫克級、克級、千克級、噸級的產(chǎn)品，現(xiàn)有的實驗設(shè)備、工業(yè)設(shè)備非常成熟、完善。結(jié)構(gòu)可以是天然存在的也可以是人為設(shè)計的，材料、*、醫(yī)藥，化學合成可謂*。有人評述說：沒有合不成的，只有想不到的。但是，過于復(fù)雜的分子，其合成路線可能包含30幾個反應(yīng)步驟甚至更多，即使每一步的產(chǎn)率都高達90%，zui后的總產(chǎn)率也少的可憐，盡管可以使用成噸的原料投入合成，但是期間產(chǎn)生的副產(chǎn)物、無法回收的催化劑、廢棄溶劑等都會造成嚴重的污染問題，合成過程中難免會涉及到的易燃易爆物（如某些疊氮鹽、自由基引發(fā)劑等）也是很多人一談到化工廠就色變的原因。也正是因為復(fù)雜結(jié)構(gòu)分子合成的困難性，有人戲稱：合成分為兩類，一種是“這玩意兒也用合成？”，另一種是“這玩意兒也能合成？”
生物合成，可以通過微生物發(fā)酵或昆蟲細胞表達體系實現(xiàn)，所有過程都在培養(yǎng)基（水相）中實現(xiàn)，在生產(chǎn)產(chǎn)物過程中不涉及有毒性的低沸點有機溶劑。一切起始原料都來自氨基酸、糖類、無機鹽等易得原料（很少涉及到石油化工原料），開始發(fā)酵過程后也不再需要人工的其他操作，只需等待一定時間后收取產(chǎn)物。微生物、細胞系就如同高超的合成化學技術(shù)員一樣，地完成每一步反應(yīng)并保持幾乎100%的立體選擇性和區(qū)域選擇性。對于單克隆抗體等生物蛋白產(chǎn)品，收取相對容易，可以通過親和柱、凝膠柱、蛋白鹽析等方法獲得；而一些脂溶性小分子產(chǎn)物則不易收取，仍然需要使用低沸點有機溶劑進行萃取獲得，同樣造成一定范圍內(nèi)的污染。而生物合成zui大的問題就是可控性遠差于化學合成。我的一位老師曾說過“生物體系下的反應(yīng)確實好，但是死的東西終歸要比活的東西容易控制。”在合成生物學中我們目前能夠做到的于構(gòu)建好一個新的生命體系，至于此后它如何進行運轉(zhuǎn)、每一步運轉(zhuǎn)得到多少我們期望的產(chǎn)品那都是由它自己決定了，我們能提供的僅僅是過量的培養(yǎng)基和反應(yīng)原料?；蛟S今后對于“微生物群體合作行為”與“社會微生物學”的深入研究能夠控制反應(yīng)過程，實現(xiàn)像指揮一支訓練有素的*一樣指揮微生物大軍進行合成工作，但這也是一個任重而道遠的過程。