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技術(shù)文章
合成化學(xué)VS合成生物學(xué)
點(diǎn)擊次數(shù)：1845 發(fā)布時(shí)間：2013-5-6
合成化學(xué)VS合成生物學(xué)
一、關(guān)于合成化學(xué)
合成化學(xué)，這一概念大家絕不陌生。早在1902年，第二屆諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給合成化學(xué)大師、生物化學(xué)之父——Emil Fischer；1905年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)則頒發(fā)給Fischer的導(dǎo)師，化學(xué)染料合成大師——Adolf Von Baeyer，這兩位合成的高超合成技法至今看來仍然是精彩；此后萜類激素合成大師Leopold Ruzicka、生物堿合成化學(xué)專家Sir Robert Robinson、有機(jī)合成*Robert Burns Woodward、近代合成化學(xué)奠基人E. J. Corey等人陸續(xù)斬獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?？梢哉f在百年諾獎(jiǎng)歷*，合成化學(xué)家的名字舉不勝舉，合成化學(xué)在人類發(fā)展過程中的重要地位也可見一斑。
我國(guó)德高望重的物理化學(xué)家徐光憲曾將現(xiàn)代化學(xué)劃分為兩大類，即合成化學(xué)與分析化學(xué)。所謂合成化學(xué)，就是使用簡(jiǎn)單、易得、廉價(jià)的化學(xué)原料通過一系列的化學(xué)反應(yīng)zui終得到人們需要的或感興趣的目標(biāo)產(chǎn)物。合成化學(xué)并不狹義地于有機(jī)合成化學(xué)，無機(jī)合成化學(xué)、納米化學(xué)都是典型的合成化學(xué)，因成功制備單質(zhì)F2而獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的藥劑師Moissan以及因?yàn)榘l(fā)明合成氨方法而獲得諾貝爾獎(jiǎng)的Fritz Haber也是的合成化學(xué)家。
我的一位化學(xué)啟蒙老師曾說過一段話，“如果把海南島上所有的天然橡膠都收割來用于做鞋，全中國(guó)沒人一只都不夠，沒有合成橡膠技術(shù)，我們連鞋都穿不上。”人類今天的衣食住行能夠得到滿足，合成化學(xué)功不可沒。然而，隨著工業(yè)化的發(fā)展，越來越多的問題也開始浮出水面。上個(gè)世紀(jì)，《寂靜的春天》一書犀利地指出了人類化學(xué)工業(yè)發(fā)展給自然帶來的巨大問題，其中充滿諷刺意味的是引起嚴(yán)重污染的DDT分子，其作用發(fā)現(xiàn)者和推廣者Paul Hermann Müller卻在1948年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。DDT此后一度被禁止使用并且引發(fā)了科學(xué)家們對(duì)于合成化學(xué)危害性的進(jìn)一步討論，但是故事沒有到此結(jié)束，由于暫時(shí)還未能找到一種更經(jīng)濟(jì)有效、對(duì)環(huán)境危害又小且能代替DDT的殺蟲劑，世界衛(wèi)生組織于2002年宣布，將重新啟用DDT用于控制蚊子的繁殖以預(yù)防瘧疾、登革熱、黃熱病等在世界范圍的卷土重來。
隨著地球上石油儲(chǔ)備的日漸減少，合成化學(xué)面臨著新的挑戰(zhàn)，目前以石油工業(yè)為基礎(chǔ)的化學(xué)合成工業(yè)在100年后將何去何從引人深思。悲觀的人士認(rèn)為，隨著石油的耗盡，人類將逐漸倒退回石器時(shí)代；樂觀的人士認(rèn)為，聰明的合成化學(xué)家一定能開發(fā)出新的廉價(jià)原料以替代石油化工原料。坦福大學(xué)化學(xué)系系主任、化學(xué)家B. M. Trost提出了他的解決方法：化學(xué)反應(yīng)的“原子經(jīng)濟(jì)性”（Atom economy），即在化學(xué)品合成過程中，合成方法和工藝應(yīng)被設(shè)計(jì)成能把反應(yīng)過程中所用的所有原材料盡可能多地轉(zhuǎn)化到zui終產(chǎn)物中。如果原料能100%地轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物（如加成反應(yīng)、重拍反應(yīng)等），那是令人滿意的，因?yàn)檫@樣可以盡可能少地減少副產(chǎn)物對(duì)于環(huán)境的污染和對(duì)于資源的浪費(fèi)。但是這僅僅是一個(gè)退守的方案，而并不是一個(gè)終究的解決辦法，現(xiàn)有的常見原料遲早都會(huì)耗盡、大量低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑的使用始終難以避免、重金屬催化的反應(yīng)越來越多……如果沒有革命性的新理念，恐怕百年后合成化學(xué)將面臨更大的危機(jī)。
二、關(guān)于合成生物學(xué)
近年來，“合成生物學(xué)”的概念開始進(jìn)入我們的視野。ACS在2012年推出新的雜志ACS Synthetic Biology，起始于MIT的iGEM（遺傳工程的機(jī)器設(shè)計(jì)競(jìng)賽，International Genetically Engineered Machine Competition）舉辦規(guī)模也越來越大；我國(guó)天津大學(xué)、中科院植生所、武漢大學(xué)藥學(xué)院、中科院生物物理所紛紛成立合成生物學(xué)及相關(guān)平臺(tái)；清華大學(xué)生命*陳國(guó)強(qiáng)教授、戴俊彪教授都無私提供自己的科研實(shí)驗(yàn)室支持本科生進(jìn)行合成生物學(xué)研究探索。那么何謂“合成生物學(xué)”？2000年E. Kool提出將之定義為基于系統(tǒng)生物學(xué)的遺傳工程，從基因片段、人工堿基DNA、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與信號(hào)傳導(dǎo)路徑到細(xì)胞的人工設(shè)計(jì)與合成，類似于現(xiàn)代集成型建筑工程，將工程學(xué)原理與方法應(yīng)用于遺傳工程與細(xì)胞工程的生物技術(shù)新領(lǐng)域。很多人狹義地認(rèn)為合成生物學(xué)就是“全合成生命”，即利用化學(xué)合成的方法從頭合成一個(gè)具有生命活力的細(xì)胞或病毒。而實(shí)際上，合成生物學(xué)中更多地是在使用已有的或改造過的基因模塊通過工程學(xué)手段拼裝、搭建一個(gè)自然屆中本沒有的生命體系。
合成生物學(xué)的研究有望解決那些問題呢？
1.能源問題
石油、煤、天然氣都來自于古代植物對(duì)于太陽(yáng)能的積累，是將太陽(yáng)能轉(zhuǎn)化為化學(xué)能儲(chǔ)存的反應(yīng)過程。嚴(yán)格地說這些都應(yīng)該是可再生資源，但是億萬年的形成周期實(shí)在是讓人類無法等待，因此這些針對(duì)的資源成為了“非再生資源”，并由此引發(fā)了各式各樣的爭(zhēng)端和局部戰(zhàn)爭(zhēng)。那么是否能夠加速這一過程？是否可以通過合成生物學(xué)構(gòu)建新的生命反應(yīng)體系快速有效地固定太陽(yáng)能并轉(zhuǎn)化成更夠?yàn)槿祟惱玫幕瘜W(xué)形式。某些經(jīng)過合成生物學(xué)方法改造過的光合藻類富含大量的脂質(zhì)，被人們稱為“生物柴油”，目前已經(jīng)有一些使用“生物柴油”的熱機(jī)問世，并據(jù)說美國(guó)已有“生物柴油”提供動(dòng)力的飛機(jī)試飛。但是此項(xiàng)研究問題良多，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足以解決日益嚴(yán)峻的能源危機(jī)問題，這需要更多代的科學(xué)家不懈努力。
2.化工原料問題
我們的祖先早已開發(fā)出了釀酒、釀醋等微生物發(fā)酵技術(shù)，除了食用，乙醇和乙酸都是重要的工業(yè)原料。除此之外，微生物還能通過糖酵解等過程為我們提供丁醇、乳酸、甲烷等工業(yè)原料。通過其他方法，還可以從中獲取甘油、丙酮酸、氨基酸等具有潛在工業(yè)價(jià)值的原料。
或許很多年后，工業(yè)上不再使用乙烯生產(chǎn)量來衡量化工生產(chǎn)能力，而開始利用全新的模塊、原料來構(gòu)建新的工業(yè)大廈，這些原料不再來源于石油而是從發(fā)酵罐中*取來。
3.醫(yī)藥健康問題
真菌、放線菌、植物能夠產(chǎn)生結(jié)構(gòu)新穎、生物活性多樣的次級(jí)代謝產(chǎn)物，大部分臨床抗生素來源于這些次級(jí)代謝產(chǎn)物。其中很多藥物分子由于天然含量低、提取困難等因素，目前還是通過全合成或半合成為主要方式得到，因此價(jià)格昂貴。通過合成生物學(xué)手段，將產(chǎn)生這些代謝產(chǎn)物的基因簇進(jìn)行異緣表達(dá)并利用發(fā)酵工程進(jìn)行大規(guī)模制備，將可能是一個(gè)解決藥品供應(yīng)和價(jià)格昂貴問題的方法。但是這一過程并不容易實(shí)現(xiàn)，需要涉及到很多代謝途徑改造、密碼子優(yōu)化、瓶頸效應(yīng)避免等問題。絕不是說只要發(fā)現(xiàn)的天然產(chǎn)物就可以立刻大規(guī)模發(fā)酵得到，每一個(gè)化合物的工業(yè)化生產(chǎn)都是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。
4.環(huán)境問題
“白色污染”成為上個(gè)世紀(jì)人類zui為頭疼的環(huán)境問題之一，可降解塑料的研究也成了科學(xué)界的熱點(diǎn)問題。“生物塑料”是一個(gè)比較新的概念，目前發(fā)現(xiàn)60個(gè)屬以上的細(xì)菌能夠合成并貯藏聚β-羥基丁酸（PHB）的顆粒（如假單胞菌屬、根瘤菌屬、固氮菌屬、芽孢菌屬等）。PHB無毒、可塑、易降解，可用于制作醫(yī)用塑料器皿和*線等，通過合成生物學(xué)手段有望得到更高產(chǎn)、更多樣性的生物塑料生產(chǎn)菌株。取之于自然、用之于自然，人與其他生物和諧相處，這將是解決環(huán)境問題的必由之路。
三、孰優(yōu)孰略？
2012年世界雜志Nature上發(fā)表了一篇NEWS & VIEWS，題目為FORUM Synthesis：A constructive debate.美國(guó)合成生物學(xué)人物（也是一個(gè)爭(zhēng)議人物）Jay D. Keasling與有機(jī)合成化學(xué)超新星Phil S. Baran進(jìn)行了辯論，雙方各抒己見，可謂“王婆賣瓜，自賣自夸”。當(dāng)前就立刻做出孰優(yōu)孰略的判斷，或許為時(shí)過早。化學(xué)合成與化工產(chǎn)業(yè)為人類帶來的巨大進(jìn)步，我們有目共睹，化學(xué)合成工藝絕不可能被任何一種新的工藝*替代。目前合成生物學(xué)逐漸顯現(xiàn)出一些優(yōu)勢(shì)，但是缺點(diǎn)也比比皆是，甚至屢屢被人懷疑很多相關(guān)研究有騙錢的嫌疑（如Keasling一人就因的生物合成研究獲得4260萬美元的經(jīng)費(fèi)支持，引起了很多人的爭(zhēng)論）。那么，我們此處暫不評(píng)論孰優(yōu)孰略，僅僅客觀列舉兩者的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)。中國(guó)講究“蓋棺定論”，那么評(píng)述工作就留給后人吧。
化學(xué)合成，可以通過新反應(yīng)、新試劑、新路線，合成毫克級(jí)、克級(jí)、千克級(jí)、噸級(jí)的產(chǎn)品，現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)設(shè)備、工業(yè)設(shè)備非常成熟、完善。結(jié)構(gòu)可以是天然存在的也可以是人為設(shè)計(jì)的，材料、*、醫(yī)藥，化學(xué)合成可謂*。有人評(píng)述說：沒有合不成的，只有想不到的。但是，過于復(fù)雜的分子，其合成路線可能包含30幾個(gè)反應(yīng)步驟甚至更多，即使每一步的產(chǎn)率都高達(dá)90%，zui后的總產(chǎn)率也少的可憐，盡管可以使用成噸的原料投入合成，但是期間產(chǎn)生的副產(chǎn)物、無法回收的催化劑、廢棄溶劑等都會(huì)造成嚴(yán)重的污染問題，合成過程中難免會(huì)涉及到的易燃易爆物（如某些疊氮鹽、自由基引發(fā)劑等）也是很多人一談到化工廠就色變的原因。也正是因?yàn)閺?fù)雜結(jié)構(gòu)分子合成的困難性，有人戲稱：合成分為兩類，一種是“這玩意兒也用合成？”，另一種是“這玩意兒也能合成？”
生物合成，可以通過微生物發(fā)酵或昆蟲細(xì)胞表達(dá)體系實(shí)現(xiàn)，所有過程都在培養(yǎng)基（水相）中實(shí)現(xiàn)，在生產(chǎn)產(chǎn)物過程中不涉及有毒性的低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑。一切起始原料都來自氨基酸、糖類、無機(jī)鹽等易得原料（很少涉及到石油化工原料），開始發(fā)酵過程后也不再需要人工的其他操作，只需等待一定時(shí)間后收取產(chǎn)物。微生物、細(xì)胞系就如同高超的合成化學(xué)技術(shù)員一樣，地完成每一步反應(yīng)并保持幾乎100%的立體選擇性和區(qū)域選擇性。對(duì)于單克隆抗體等生物蛋白產(chǎn)品，收取相對(duì)容易，可以通過親和柱、凝膠柱、蛋白鹽析等方法獲得；而一些脂溶性小分子產(chǎn)物則不易收取，仍然需要使用低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取獲得，同樣造成一定范圍內(nèi)的污染。而生物合成zui大的問題就是可控性遠(yuǎn)差于化學(xué)合成。我的一位老師曾說過“生物體系下的反應(yīng)確實(shí)好，但是死的東西終歸要比活的東西容易控制。”在合成生物學(xué)中我們目前能夠做到的于構(gòu)建好一個(gè)新的生命體系，至于此后它如何進(jìn)行運(yùn)轉(zhuǎn)、每一步運(yùn)轉(zhuǎn)得到多少我們期望的產(chǎn)品那都是由它自己決定了，我們能提供的僅僅是過量的培養(yǎng)基和反應(yīng)原料。或許今后對(duì)于“微生物群體合作行為”與“社會(huì)微生物學(xué)”的深入研究能夠控制反應(yīng)過程，實(shí)現(xiàn)像指揮一支訓(xùn)練有素的*一樣指揮微生物大軍進(jìn)行合成工作，但這也是一個(gè)任重而道遠(yuǎn)的過程。