來自清華大學(xué)，美國冷泉港實(shí)驗(yàn)室等處的研究人員揭示出一種α/β核心神經(jīng)元能作為一道“門”維持長時(shí)程記憶形成，而任何能開啟這一門控的經(jīng)歷都能有助于形成長時(shí)程記憶，這為解析如何形成記憶具有重要意義。相關(guān)成果公布在Current Biology雜志上。
文章的通訊作者是清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鐘毅教授，鐘毅教授早年畢業(yè)于清華大學(xué)，現(xiàn)任美國冷泉港實(shí)驗(yàn)室教授，清華大學(xué)教授，教育部長江學(xué)者講座教授。其在清華大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室通過果蠅分子遺傳學(xué)和行為學(xué)的研究，在記憶形成和遺忘分子機(jī)制以及人類神經(jīng)退行性疾病和精神疾病的研究中做出了重要的發(fā)現(xiàn)，這些成果已經(jīng)發(fā)表在Cell，PNAS以及J Neurosci等期刊上。
對于不同經(jīng)歷，我們產(chǎn)生的記憶也是有時(shí)強(qiáng)有時(shí)弱，有時(shí)久有時(shí)短，果蠅研究發(fā)現(xiàn)對于厭惡嗅覺條件的長時(shí)程記憶產(chǎn)生，需要十個(gè)間隔重復(fù)訓(xùn)練試驗(yàn)，而對于增加食欲的喜好嗅覺條件，則只需要一次試驗(yàn)就能形成長時(shí)程記憶。不過即使由于通過方便的遺傳操控技術(shù)，我們發(fā)現(xiàn)了許多與長時(shí)程記憶有關(guān)的基因和大腦結(jié)構(gòu)，但是找到其中的新元件，并揭示長時(shí)程記憶調(diào)控的原理，仍然是一個(gè)必需且重要的任務(wù)。
在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)厭惡嗅覺條件的長時(shí)程記憶也可以通過一次試驗(yàn)產(chǎn)生，這要求抑制highwire （hiw）編碼的E3泛素連接酶活性，或者激活某種神經(jīng)元簇中的靶向蛋白，這些神經(jīng)元簇定位于蘑菇體的 α/β核心區(qū)域。hiw（highwire）是一個(gè)泛肽連接酶家族的可能成員，這個(gè)家族將激活的泛肽連接到失常的蛋白質(zhì)上，使其降解。
而且研究人員還發(fā)現(xiàn)這些神經(jīng)元的突觸輸出對于產(chǎn)生兩種情況——厭惡和喜好條件合并的有限訓(xùn)練后間隔具有關(guān)鍵的作用。
這些研究數(shù)據(jù)表明，這些α/β核心神經(jīng)元能作為一道“門”，維持長時(shí)程記憶形成，而任何能開啟這一門控的經(jīng)歷都能有助于形成長時(shí)程記憶。
鐘毅研究組今年還在PNAS雜志上發(fā)表文章，證實(shí)了一類目前使用的抗癌藥物以及幾種從前未經(jīng)測試的合成化合物在果蠅和小鼠兩種阿爾茨海默氏癥的動物模型中有效地扭轉(zhuǎn)了記憶喪失。
在以往的研究中，鐘毅及其同事在腦細(xì)胞表達(dá)Aβ-42肽（一種特異蛋白質(zhì)版本，由42個(gè)氨基酸構(gòu)成，見于阿爾茨海默氏癥斑塊中）的果蠅中研究了β-淀粉樣蛋白相關(guān)的記憶喪失。這些果蠅被當(dāng)做這種疾病模型的部分原因是由于它們表達(dá)的Aβ-42是由插入到基因組的人類基因編碼。在行為實(shí)驗(yàn)中，這種果蠅被證實(shí)遭受了與人類阿爾茨海默氏癥中所見相似的記憶缺陷。
新研究則表明由EGFR激活誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號也在阿爾茨海默氏癥患者中所見β-淀粉樣蛋白相關(guān)記憶喪失的病理學(xué)中發(fā)揮作用。
作者簡介：
鐘毅
1978-1982年，清華大學(xué)工程物理系 學(xué)士
1982-1984年，清華大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)系 碩士
1985-1991年，美國Iowa大學(xué)生物科學(xué)系 博士
1991-1992年，美國Iowa大學(xué)生物科學(xué)系 博士后
1992-1995年，美國冷泉港實(shí)驗(yàn)室 助理研究員
1992-2001年，美國冷泉港實(shí)驗(yàn)室 副教授
2001-現(xiàn)在, 美國冷泉港實(shí)驗(yàn)室教授，清華大學(xué)教授，教育部長江學(xué)者講座教授
榮譽(yù)及獎勵(lì)
1994- 1997年，“Pew”生物醫(yī)學(xué)學(xué)者獎
主要科學(xué)貢獻(xiàn)
采用果蠅學(xué)習(xí)記憶突變體研究突觸可塑性，發(fā)現(xiàn)突觸易化和強(qiáng)直后增強(qiáng)可以誘導(dǎo)cAMP信號通路缺陷的果蠅突觸活性改變。在冷泉港獨(dú)立主持實(shí)驗(yàn)室后，zui先 利用果蠅模型研究了人類認(rèn)知紊亂，特別是神經(jīng)纖維瘤（neurofibromatosis 1，NF1）疾病。研究結(jié)果闡明了NF1在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的新功能，并發(fā)現(xiàn)NF1對于學(xué)習(xí)能力和長時(shí)程記憶至關(guān)重要，從而奠定了新的NF1疾病治療方法的 理論基礎(chǔ)。同時(shí)也開創(chuàng)了在果蠅腦中神經(jīng)活動的光學(xué)成像分析的研究手段，目前正利用此項(xiàng)新技術(shù)研究學(xué)習(xí)和記憶中嗅覺形成的神經(jīng)編碼的作用機(jī)理。以上工作相關(guān) 論文已經(jīng)發(fā)表在Science、Nature等期刊上，并獲得兩項(xiàng)美國。
在清華大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室里，我們通過果蠅分子遺傳學(xué)和行為學(xué)的研究在記憶形成和遺忘分子機(jī)制以及人類神經(jīng)退行性疾病和精神疾病的研究中做出了重要的發(fā)現(xiàn)，這些成果已經(jīng)發(fā)表在Cell，PNAS以及J Neurosci等期刊上。
主要研究興趣
一. 分子、細(xì)胞及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)水平上，研究學(xué)習(xí)記憶的細(xì)胞分子機(jī)理。主要通過行為、分子、遺傳、免疫組化和電生理等手段開展研究。目前主要集中于以下兩個(gè)方面：
1）. 學(xué)習(xí)記憶神經(jīng)機(jī)制的解析。我們已經(jīng)對1900個(gè)果蠅突變系進(jìn)行了大規(guī)模的嗅覺行為篩選，并鑒定出具有特定嗅覺記憶缺陷的11個(gè)單基因突變體。這些突變體為我們理解腦中記憶形成提供了新途徑，并將利用各種方法研究這些基因的突變?nèi)绾螀⑴c學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)機(jī)制。通過這些努力，我們首先發(fā)現(xiàn)了Notch、Yu、Ben、Chi等基因參與果蠅長時(shí)程記憶形成的神經(jīng)過程。同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)E3泛素鏈接酶Highwire負(fù)向調(diào)控長時(shí)程記憶的形成，Highwire蛋白的下調(diào)可以易化長時(shí)程記憶的形成，相反，上調(diào)Highwire蛋白則可阻礙長時(shí)程記憶的產(chǎn)生。進(jìn)一步研究表明，Highwire及其所調(diào)控的DLK/JNK信號通路在果蠅蘑菇體亞結(jié)構(gòu)中特異參與長時(shí)程記憶的鞏固過程，據(jù)此，我們提出長時(shí)程記憶形成的門控假說。這些發(fā)現(xiàn)不僅有利于我們理解學(xué)習(xí)和記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)，而且為篩選增強(qiáng)人類認(rèn)知功能的新藥提供了靶標(biāo)。
2）. 遺忘的分子機(jī)理。在我們學(xué)習(xí)記憶的過程中神經(jīng)系統(tǒng)需要主動完成把重要的信息選擇出來，固化成長時(shí)程記憶的任務(wù)，而那部分未被選擇的信息自然而然就忘了，也就是說新形成的記憶若未能進(jìn)入固化階段便會很快的消逝。這種遺忘通常被認(rèn)為來自新記憶本身的不穩(wěn)定性或者無關(guān)信息的干擾，雖然關(guān)于記憶形成等過程的機(jī)制已有不少研究但有關(guān)遺忘的本質(zhì)人們知之甚少。zui近我們實(shí)驗(yàn)室結(jié)合分子遺傳學(xué)和行為學(xué)手段探尋遺忘的分子機(jī)制并突破性地發(fā) 現(xiàn)小G蛋白Rac在遺忘調(diào)節(jié)中的核心地位，也預(yù)示了神經(jīng)元細(xì)胞骨架重排可能作為記憶消逝的根本原因，為人們認(rèn)識遺忘的本質(zhì)提供啟示。
二. 研究神經(jīng)系統(tǒng)疾病的細(xì)胞分子機(jī)理。主要通過行為、分子、遺傳、免疫組化和電生理等手段開展研究。目前主要集中于以下兩個(gè)方面：
1）. 神經(jīng)退行性疾病的分子機(jī)理與藥物篩選。研究表明，在果蠅中表達(dá)人類阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）相關(guān)肽Aβ42，能夠誘導(dǎo)果蠅產(chǎn)生許多類似AD病人的癥狀。這表明許多人類認(rèn)知紊亂的分子機(jī)制在果蠅中也是保守的。由此，果蠅這個(gè) 強(qiáng)有力的分子遺傳模型就為揭示復(fù)雜腦疾病的分子機(jī)理提供了的便利。目前，我們綜合行為、分子、基因芯片、電生理及免疫組化等多種實(shí)驗(yàn)手段，對AD的發(fā) 生機(jī)制進(jìn)行深入研究。我們發(fā)現(xiàn)，Aβ42在果蠅腦中的過量表達(dá)會引起PI3K激酶活性的異常上調(diào)，從而導(dǎo)致長時(shí)程抑制的障礙，zui終造成年齡依賴型的學(xué)習(xí)缺 陷;而利用藥物特異性抑制PI3K激酶活性則可以挽救果蠅的學(xué)習(xí)能力。與此同時(shí)，我們還利用果蠅模型進(jìn)行大規(guī)模的AD藥物篩選，目前已經(jīng)獲得了多種能夠改 善學(xué)習(xí)能力的先導(dǎo)化合物。我們的研究成果不僅提供了關(guān)于AD的發(fā)生的新的分子機(jī)制，而且為治療藥物的篩選提供了靶標(biāo)。
2）. 復(fù)雜精神疾病的遺傳和病理機(jī)制。遺傳進(jìn)化的保守性，遺傳操作的便利性和行為范式的豐富性使得果蠅適于作為復(fù)雜遺傳性精神疾?。ㄈ缇穹至寻Y和孤獨(dú)癥等）的良好研究系統(tǒng)。我們發(fā)現(xiàn)精神分裂癥易感基因dysbindin的果蠅同源基因通過不同的分子機(jī)制分別在神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中參與對和多巴胺兩大神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)及相應(yīng)行為表型的調(diào)節(jié)，從基因到神經(jīng)生理再到整體行為多個(gè)層次對精神分裂癥的遺傳和病理機(jī)制進(jìn)行了解析。另外，我們還在進(jìn)行以果蠅為模式系統(tǒng)對孤獨(dú)癥的遺傳機(jī)制的初步探索。這些研究不僅加深了我們對疾病機(jī)理的理解，而且為進(jìn)一步的藥物篩選提供了基礎(chǔ)。
原文摘要：
A Permissive Role of Mushroom Body α/β Core Neurons in Long-Term Memory Consolidation in Drosophila
Background
Memories are not created equally strong or persistent for different experiences. In Drosophila, induction of long-term memory （LTM） for aversive olfactory conditioning requires ten spaced repetitive training trials, whereas a single trial is sufficient for LTM generation in appetitive olfactory conditioning. Although, with the ease of genetic manipulation, many genes and brain structures have been related to LTM formation, it is still an important task to identify new components and reveal the mechanisms underlying LTM regulation.
Results
Here we show that single-trial induction of LTM can also be achieved for aversive olfactory conditioning through inhibition of highwire （hiw）-encoded E3 ubiquitin ligase activity or activation of its targeted proteins in a cluster of neurons, localized within the α/β core region of the mushroom body. Moreover, the synaptic output of these neurons is critical within a limited posttraining interval for permitting consolidation of both aversive and appetitive LTM.
Conclusions
We propose that these α/β core neurons serve as a gate to keep LTM from being formed, whereas any experience capable of opening the gate is given permit to be consolidated into LTM.
