在癌癥研究中，個(gè)體化醫(yī)學(xué)療法往往利用了單一腫瘤中特殊的遺傳改變來(lái)尋找其弱點(diǎn)并對(duì)其進(jìn)行攻擊，很多腫瘤都攜帶有高水平的突變，這或許是因?yàn)橐环N特殊的抗病毒防御機(jī)制—APOBEC系統(tǒng)，其能意外地?fù)p壞DNA并誘發(fā)突變。對(duì)癌癥突變特征的分析常常會(huì)給研究人員提供突變來(lái)源的大量信息，并能指導(dǎo)臨床療法的使用，包括免疫療法等；尤其是，APOBEC3A（A3A，載脂蛋白BmRNA編輯酶催化多肽樣蛋白3A，apolipoprotein B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptide-like 3A）如今已經(jīng)成為了癌細(xì)胞發(fā)生突變的主要驅(qū)動(dòng)因子，其表達(dá)會(huì)導(dǎo)致DNA的損傷，并會(huì)對(duì)ATR和CHK1檢查點(diǎn)激酶抑制劑療法變得敏感。
來(lái)自巴塞羅那科學(xué)技術(shù)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，名為HMCES的特殊酶類或許一些肺部腫瘤的致命弱點(diǎn)，尤其是攜帶APOBEC系統(tǒng)所誘發(fā)的高水平突變的肺部腫瘤。HMCES是一種與脫堿基位點(diǎn)保護(hù)相關(guān)的蛋白質(zhì)，其還能作為對(duì)A3A表達(dá)耐受的中樞性蛋白。
研究者Supek博士指出，阻斷酶類HMCES或許會(huì)對(duì)擁有活性APOBEC系統(tǒng)的細(xì)胞（比如很多肺癌細(xì)胞）產(chǎn)生很強(qiáng)的破壞性效應(yīng)，但對(duì)于該系統(tǒng)沒有激活的細(xì)胞卻并沒有影響，正如在健康細(xì)胞中觀察到的那樣。除了能夠展示出對(duì)癌細(xì)胞的特異性之外，HMCES還能潛在地被藥物所靶向作用，這就使其有望成為未來(lái)科學(xué)家們開發(fā)肺癌療法的一種潛力的候選靶點(diǎn)。
誘導(dǎo)A3A的表達(dá)能降低肺腺癌細(xì)胞系的適應(yīng)性。
本文研究中，研究人員通過(guò)與兩個(gè)不同學(xué)科的科學(xué)家們合作，使用了計(jì)算機(jī)手段和實(shí)驗(yàn)性方法，研究者利用CRISPR/Cas9技術(shù)對(duì)多種類型的人類肺腺癌細(xì)胞系進(jìn)行遺傳篩查實(shí)驗(yàn)，這些實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蚍治鰪陌┘?xì)胞中移除每一種基因所產(chǎn)生的影響，基于此研究人員就想觀察是否癌癥會(huì)對(duì)這些改變產(chǎn)生一定的耐受性。同時(shí)他們對(duì)在其它實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行的CRISPR遺傳篩查所獲得的數(shù)據(jù)也進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析并證實(shí)了本文中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
研究者表示，當(dāng)細(xì)胞感覺到DNA的錯(cuò)配時(shí)，其就會(huì)進(jìn)行DNA修復(fù)反應(yīng)來(lái)保存細(xì)胞的遺傳信息。值得注意的是，這種反應(yīng)還會(huì)與APOBEC酶所偶聯(lián)，APOBEC通常被人類細(xì)胞用來(lái)抵御病毒感染，同時(shí)其還在幫助機(jī)體抵御肝炎和HIV感染上扮演著關(guān)鍵角色，此前研究人員在基因組數(shù)據(jù)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室描述過(guò)這一機(jī)制，同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)，在某些情況下，當(dāng)APOBEC酶和DNA修復(fù)過(guò)程同時(shí)處于活躍狀態(tài)時(shí)，APOBEC就能攔截DNA修復(fù)過(guò)程，從而產(chǎn)生突變謎團(tuán)。
CRISPR/Cas9遺傳篩查揭示HMCES和其它的DNA修復(fù)基因或能作為A3A表達(dá)細(xì)胞的弱點(diǎn)。
晚期癌癥往往會(huì)積累大量的DNA突變，從而就會(huì)使得更具侵襲性且更好地抵御藥物；其中很多突變都是由能加速腫瘤進(jìn)化的APOBEC來(lái)引發(fā)的，因此，殺滅能激活A(yù)POBEC系統(tǒng)的癌細(xì)胞或許就能減緩腫瘤的進(jìn)化并防止其獲得新型危險(xiǎn)性的突變。綜上，研究人員揭示，HMCES的破壞和A3A的表達(dá)均會(huì)增加癌細(xì)胞對(duì)電離輻射、氧化性壓力和ATR抑制的敏感性，這些策略均是在過(guò)程中經(jīng)常使用的方法；因此HMCES或能作為開發(fā)A3A表達(dá)腫瘤的選擇性療法的一種非常有吸引力的靶點(diǎn)
