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關(guān)鍵細胞類群介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)性自體免疫反應(yīng)

時間:2021/5/10閱讀:1128
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納他珠單抗(Natalizumab)是一種針對α4整合素(α4-integrin)的人源化單克隆抗體(mAb),臨床上目前被用于治療多發(fā)性硬化癥(MS),該藥物能夠有效降低腦血管周圍樹突狀細胞(DC)的數(shù)量。 對此,一個可能的假設(shè)是:CD11c +細胞中α4-整聯(lián)蛋白的缺失能夠降低其向中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的遷移性,進而能夠起到改善實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)。
首先,作者構(gòu)建并且培育了一種叫做CD11c Cre +/- ITGA4fl / fl 的突變小鼠,該小鼠的樹突狀細胞中α4-integrin被選擇性地敲除。之后,作者建立了基于免疫接種以及過繼轉(zhuǎn)移技術(shù)的小鼠腦膜炎模型。
在此基礎(chǔ)上,作者通過流式細胞術(shù)以及單細胞測序的技術(shù),對小鼠大腦以及外周淋巴器官中的CD11c+樹突狀細胞的表明進行了分析,并且將其與野生型對照進行比較。
 
(圖1,CD11c Cre +/- ITGA4fl / fl小鼠中樹突狀細胞α4-integrin表達水平明顯降低
 
作者發(fā)現(xiàn),在CD11c Cre +/- ITGA4fl / fl小鼠的初級和次級淋巴器官中,CD11c +樹突狀細胞細胞中α4-integrin表達水平顯著降低,從而驗證了該小鼠的基因敲除效率。之后,作者發(fā)現(xiàn)在EAE誘導(dǎo)過程中,CD11c.Cre +/- ITGA4fl / fl小鼠疾病的發(fā)作時間相比野生型對照有著明顯的延長,此外,其間CD11c + CD88 +細胞被隔離在血液中。在EAE發(fā)生后,作者發(fā)現(xiàn)一群CD11c + CD88 +細胞大量積聚在中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域,并且高表達表達CD317。在過繼轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)的EAE模型中,作者發(fā)現(xiàn)CD11c.Cre +/- ITGA4fl / fl小鼠的臨床疾病表型相比野生型對照有著明顯的改善,此外其中樞神經(jīng)系統(tǒng)CD11c + CD88 + CD317 +細胞數(shù)量顯著減少。
 
(圖2,CD11c Cre +/- ITGA4fl / fl小鼠EAE疾病進展相比野生型得到顯著改善
 
在此基礎(chǔ)上,作者將這一發(fā)現(xiàn)與臨床患者信息進行了比對。結(jié)果顯示,在患有神經(jīng)炎癥的患者腦脊髓液中,小膠質(zhì)細胞樣細胞顯示出ITGAX(CD11c),C5AR1(CD88)和BST2(CD317)的高表達,這與小鼠模型中觀察到的現(xiàn)象十分一致。在小鼠模型中,作者發(fā)現(xiàn)僅激活后(而非天然狀態(tài)下)的神經(jīng)膠質(zhì)細胞能夠表達CD11c,CD88和CD317。
 
最后,作者在小鼠EAE病征發(fā)生之后給與抗CD317抗體治療,結(jié)果顯示,該療法可大幅提高小鼠的恢復(fù)能力。綜上,作者揭示了靶向CD137可以作為治療臨床多發(fā)性硬化的新療法的潛力

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