關(guān)鍵細(xì)胞類群介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)性自體免疫反應(yīng)

時間：2021/5/10閱讀：1132

納他珠單抗（Natalizumab）是一種針對α4整合素（α4-integrin）的人源化單克隆抗體（mAb），臨床上目前被用于治療多發(fā)性硬化癥（MS），該藥物能夠有效降低腦血管周圍樹突狀細(xì)胞（DC）的數(shù)量。對此，一個可能的假設(shè)是：CD11c +細(xì)胞中α4-整聯(lián)蛋白的缺失能夠降低其向中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的遷移性，進(jìn)而能夠起到改善實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）。

首先，作者構(gòu)建并且培育了一種叫做CD11c Cre +/- ITGA4fl / fl 的突變小鼠，該小鼠的樹突狀細(xì)胞中α4-integrin被選擇性地敲除。之后，作者建立了基于免疫接種以及過繼轉(zhuǎn)移技術(shù)的小鼠腦膜炎模型。

在此基礎(chǔ)上，作者通過流式細(xì)胞術(shù)以及單細(xì)胞測序的技術(shù)，對小鼠大腦以及外周淋巴器官中的CD11c+樹突狀細(xì)胞的表明進(jìn)行了分析，并且將其與野生型對照進(jìn)行比較。

（圖1，CD11c Cre +/- ITGA4fl / fl小鼠中樹突狀細(xì)胞α4-integrin表達(dá)水平明顯降低）

作者發(fā)現(xiàn)，在CD11c Cre +/- ITGA4fl / fl小鼠的初級和次級淋巴器官中，CD11c +樹突狀細(xì)胞細(xì)胞中α4-integrin表達(dá)水平顯著降低，從而驗證了該小鼠的基因敲除效率。之后，作者發(fā)現(xiàn)在EAE誘導(dǎo)過程中，CD11c.Cre +/- ITGA4fl / fl小鼠疾病的發(fā)作時間相比野生型對照有著明顯的延長，此外，其間CD11c + CD88 +細(xì)胞被隔離在血液中。在EAE發(fā)生后，作者發(fā)現(xiàn)一群CD11c + CD88 +細(xì)胞大量積聚在中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域，并且高表達(dá)表達(dá)CD317。在過繼轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)的EAE模型中，作者發(fā)現(xiàn)CD11c.Cre +/- ITGA4fl / fl小鼠的臨床疾病表型相比野生型對照有著明顯的改善，此外其中樞神經(jīng)系統(tǒng)CD11c + CD88 + CD317 +細(xì)胞數(shù)量顯著減少。

（圖2，CD11c Cre +/- ITGA4fl / fl小鼠EAE疾病進(jìn)展相比野生型得到顯著改善）

在此基礎(chǔ)上，作者將這一發(fā)現(xiàn)與臨床患者信息進(jìn)行了比對。結(jié)果顯示，在患有神經(jīng)炎癥的患者腦脊髓液中，小膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞顯示出ITGAX（CD11c），C5AR1（CD88）和BST2（CD317）的高表達(dá)，這與小鼠模型中觀察到的現(xiàn)象十分一致。在小鼠模型中，作者發(fā)現(xiàn)僅激活后（而非天然狀態(tài)下）的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞能夠表達(dá)CD11c，CD88和CD317。

最后，作者在小鼠EAE病征發(fā)生之后給與抗CD317抗體治療，結(jié)果顯示，該療法可大幅提高小鼠的恢復(fù)能力。綜上，作者揭示了靶向CD137可以作為治療臨床多發(fā)性硬化的新療法的潛力