癌癥的惡化與轉移（Metastasis）會受到一種名為“促轉移龕（premetastatic niche）”結構的形成而加速發(fā)生，而后者主要由原發(fā)部位腫瘤相關因子的刺激形成。此前研究發(fā)現(xiàn)，結直腸癌細胞往往會向肝臟轉移。來自意大利Humanitas研究醫(yī)院的Maria Rescigno教授等人發(fā)現(xiàn)肝臟中促轉移龕的形成依賴于結腸癌原發(fā)部位附近的細菌擴散，而該過程是由于腸道血管屏障的損傷導致的。由于PV-1是指征腸道血管屏障損傷的標志物，因此其有希望作為預測結腸癌細胞向肝臟轉移的診斷標記。
在這項研究中，作者首先調查了結腸癌患者腸道血管屏障損傷的情況。為此，作者收集了179名未轉移結直腸癌患者以及10名健康人的腸切片樣本，并進行了染色分析。結果顯示，PV-1的表達水平在結腸癌原發(fā)部位以及周圍健康組織中并無明顯差異。進一步，作者將患者樣本根據(jù)其后期進展情況分為兩組，其中100名患者沒有發(fā)生轉移與惡化，另外79名患者則發(fā)生了轉移與惡化。分析結果顯示，發(fā)生轉移與惡化的患者樣本中PV-1的表達量明顯高于前者。該結果預示著PV-1可能是預測患者腸癌進展的新型標志物。
（圖1，PV-1是預測結腸癌患者肝臟轉移風險的新型標志物）
進一步，作者對腸癌患者血管屏障損傷所導致的后果進行了探究。16s rDNA染色結果表明。在腸道血管損傷發(fā)生后，患者肝轉移部位會有大量的細菌聚集，該結果將腸道血管組織損傷與細菌的轉移之間建立了聯(lián)系。在此基礎上，作者對細菌在肝臟中的定位進行了進一步的探究。結果表明，細菌往往更加傾向于聚集在具有高增殖能力的癌細胞組織間隙。
那么細菌的遷徙以及在肝臟中的聚集究竟對癌癥的轉移惡化產生怎樣的影響呢？對此，作者建立了自發(fā)性的小鼠腸癌模型，在APC基因缺失的情況下，小鼠會自發(fā)性地出現(xiàn)腸道腫瘤病變。之后，作者利用FITC-Dextran對小鼠的腸道完整性進行了檢測，結果表明，腫瘤發(fā)生到一定階段之后會出現(xiàn)腸道破損，這意味著細菌可能會從腸道向組織內部擴散。之后，作者通過細胞學等角度的分析，發(fā)現(xiàn)細菌在肝臟部位的聚集會重塑后者的基因表達圖譜，并且刺激其分泌一系列驅化因子，這將進一步誘導中性粒細胞以及巨噬細胞向肝臟的聚集。
（圖2，細菌聚集導致肝臟中促轉移壁龕的形成）
通過對細菌進行分離培養(yǎng)以及功能學方面的分析，作者鑒定出了一類叫做E.coli C17的大腸桿菌菌株，該細菌能夠刺激腸道血管屏障的損傷，進而導致腸道細菌向宿主體內的轉移，其中代表性的就是細菌向肝臟的轉移并且刺激后者招募中性粒細胞，進而誘導其成熟。
（圖3，大腸桿菌C17誘導腸道血管屏障的損傷以及細菌向肝臟的轉移）
最后，作者建立了AOM-DSS誘導的小鼠自發(fā)性腸癌模型，并且給與小鼠抗生素處理。結果顯示，抗生素處理并不會影響原發(fā)部位的腫瘤數(shù)量，但是會顯著影響其向肝臟的轉移效率。綜上，作者揭示了腸道菌群促進結直腸癌細胞向肝臟轉移并促進其促轉移龕形成的內在機制，并且提供了診斷結直腸癌惡化風險的新型標志物，這些發(fā)現(xiàn)對于將來結直腸癌的研究與臨床治療均有特殊的意義。
