與邁阿密，哥倫比亞和舊金山的大學(xué)合作，來(lái)自巴斯德研究所，Inserm，CNRS，法蘭西學(xué)院，索邦大學(xué)和Clermont Auvergne大學(xué)的科學(xué)家們成功恢復(fù)了DFNB9耳聾小鼠的聽(tīng)力，這是常見(jiàn)的先天性遺傳性耳聾病例之一。患有DFNB9耳聾的個(gè)體缺乏編碼otoferlin的基因，而otoferlin是一種對(duì)于在聽(tīng)覺(jué)感覺(jué)細(xì)胞突觸中傳遞聲音信息*的蛋白質(zhì)。通過(guò)在成人DFNB9小鼠模型中進(jìn)行該基因的耳蝸內(nèi)注射，科學(xué)家們成功地將聽(tīng)覺(jué)突觸功能和聽(tīng)力閾值恢復(fù)到接近正常水平。這些發(fā)現(xiàn)發(fā)表在PNAS期刊上，為DFNB9患者的未來(lái)基因治療試驗(yàn)開(kāi)辟了新的途徑。

超過(guò)一半的非綜合征性先天性耳聾患者有遺傳原因，其中大多數(shù)（約80％）是由常染色體隱性遺傳性耳聾（DFNB）引起的。人工耳蝸是目前恢復(fù)這些患者聽(tīng)力的選擇。

DFNB9耳聾是由編碼otoferlin的基因突變引起的，otoferlin是一種在內(nèi)毛細(xì)胞突觸傳遞聲音信息中起關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)。盡管沒(méi)有可檢測(cè)的感覺(jué)上皮缺陷，但是這些突觸在響應(yīng)聲音刺激時(shí)不能釋放神經(jīng)遞質(zhì)，因此缺乏耳鐵蛋白的突變小鼠是非常聾的。因此，DFNB9小鼠構(gòu)成了用于在晚期施用時(shí)測(cè)試病毒基因治療功效的合適模型。然而，由于AAV具有有限的DNA包裝容量（約4.7千堿基（kb）），因此難以將該技術(shù)用于編碼區(qū)（cDNA）超過(guò)5kb的基因，例如編碼具有6kb的otoferlin的基因。編碼區(qū)?？茖W(xué)家通過(guò)采用稱(chēng)為雙重AAV策略的AAV方法克服了這一限制，因?yàn)樗褂昧藘煞N不同的重組載體，一種含有5'-末端，另一種含有otoferlin cDNA的3'-末端。

通過(guò)重組5'和3'-末端DNAWEIYI段，在成年突變小鼠中使用單個(gè)耳蝸內(nèi)注射載體對(duì)來(lái)重建otoferlin編碼區(qū)，從而導(dǎo)致內(nèi)毛細(xì)胞中奧托菲林表達(dá)的恢復(fù)，然后恢復(fù)聽(tīng)力。

因此，科學(xué)家們使用兩種載體獲得了耳蝸中片段化cDNA病毒轉(zhuǎn)移概念的初步證據(jù)，表明這種方法可用于生產(chǎn)奧托費(fèi)林并持久地糾正小鼠的深度耳聾表型。

科學(xué)家們?nèi)〉玫某晒砻?，DFNB9先天性耳聾患者局部基因轉(zhuǎn)移的治療窗口可能比想象的更廣泛，并且希望將這些發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展到其他形式的耳聾