幾十年來，科學(xué)家們一直在研究阿爾茨海默病的分子基礎(chǔ)以便為設(shè)計一種成功的療法提供線索。

如今，在一項新的研究中，來自比利時魯汶大學(xué)的Lucía Chávez-Gutiérrez教授、Bart De Strooper教授和他們的團(tuán)隊揭示出在生命早期發(fā)生的遺傳性阿爾茨海默病的分子基礎(chǔ)。這一發(fā)現(xiàn)為設(shè)計新的治療策略來治療這種疾病提供強(qiáng)有力的見解。這種遺傳性阿爾茨海默病是由γ-分泌酶和淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein, app）發(fā)生突變導(dǎo)致的。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年7月27月的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Alzheimer’s-Causing Mutations Shift Aβ Length by Destabilizing γ-Secretase-Aβn Interactions”。

γ-分泌酶以一種漸進(jìn)的方式多次切割app，每次切割都會產(chǎn)生更短的被稱作β淀粉樣蛋白（amyloid beta, Aβn）的肽片段，這些β淀粉樣蛋白會被釋放到大腦中。

該團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)γ-分泌酶和APP中的致病性突變會破壞這種切割過程，從而導(dǎo)致更長的僅發(fā)生部分酶解的Aβn片段產(chǎn)生。這些較長的Aβn片段在聚集成淀粉樣蛋白斑（amyloid plaque）之前，被認(rèn)為引起廣泛的神經(jīng)元死亡，從而導(dǎo)致記憶問題和阿爾茨海默病的其他癥狀。淀粉樣蛋白斑是阿爾茨海默病的一種典型特征。該團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)這些致病性突變削弱γ-分泌酶和APP之間在這些漸進(jìn)性切割期間發(fā)生的相互作用，從而破壞這種切割過程。通過這種方式，它們促進(jìn)更長的Aβn片段提前釋放。γ-分泌酶和APP之間的相互作用遭受破壞得越多，阿爾茨海默病就產(chǎn)生得越快。這項研究也提示著細(xì)胞環(huán)境發(fā)生的變化可能調(diào)節(jié)γ-分泌酶-app之間的相互作用，因而也影響一個人患上非遺傳性阿爾茨海默病的風(fēng)險。

這些發(fā)現(xiàn)對阻止或治療這種疾病產(chǎn)生重要的影響。之前嘗試解決Aβn片段毒性影響的研究大多著重關(guān)注阻斷它的產(chǎn)生或者移除大腦中的淀粉樣蛋白斑。然而，這些新的認(rèn)識提示著讓γ-分泌酶和app之間的相互作用穩(wěn)定化可能足以避免更長的有毒性Aβn片段釋放。

Lucía Chávez-Gutiérrez教授說，“導(dǎo)致家族性阿爾茨海默病（亦即遺傳性阿爾茨海默?。┑倪@些突變表明加強(qiáng)γ-分泌酶和APP之間的相互作用的藥物具有臨床意義。這種相互作用更加穩(wěn)定，app就遭受更進(jìn)一步的加工，從而導(dǎo)致更短的沒有毒性的Aβn片段產(chǎn)生