3月22日，評論雜志Nature Reviews Immunology 在線刊登了一篇評論文章“調(diào)節(jié)T細胞—穩(wěn)定與承諾的一個問題”（Regulatory T cells: A question of stability and commitment），文章中，評論者針對TReg細胞的穩(wěn)定性以及FOXP3的譜系特異性進行了精彩的評論。
調(diào)節(jié)T（TReg）細胞通常由它們的轉(zhuǎn)錄因子叉頭盒子P3（FOXP3）的表達來定義，然而一些研究對TReg細胞的穩(wěn)定性以及FOXP3的譜系特異性提出了質(zhì)疑。人類活化T細胞能夠在沒有獲得一個調(diào)節(jié)表型的情況下下調(diào)FOXP3的表達，并且FOXP3+細胞能夠喪失FOXP3表達，并在炎癥或淋巴細胞減少的過程中獲得一個效應(yīng)細胞表型。這項研究通過提出一個并不置于TReg細胞譜系中的較少的FOXP3+ T細胞系的存在，從而化解了這些爭論。
作者培育了表達紅色熒光蛋白（RFP）的小鼠，從而能夠識別FOXP3+細胞，并且它們的后代與FOXP3的繼續(xù)表達無關(guān)（Foxp3GFPCreROSA26RFP小鼠）。在成年小鼠中，10%～20%的RFP+CD4+外圍T細胞（而非RFP+CD4+未成熟胸腺細胞）是FOXP3–，表明這些細胞在外圍抑制了FOXP3的表達。RFP+FOXP3– （exFOXP3） T細胞具有一種效應(yīng)物或記憶表型，能夠產(chǎn)生不同的效應(yīng)物細胞因子，以及表達低水平的TReg細胞標記物。
作者還發(fā)現(xiàn)，當FOXP3–幼稚T細胞在缺乏轉(zhuǎn)化生長因子-β的試管內(nèi)被激活時，約10%的細胞上調(diào)了FOXP3的表達。然而，這些被活化誘發(fā)的FOXP3+細胞并沒有上調(diào)TReg細胞的特征基因，并沒有抑制T細胞增生，以及在再刺激后沒有保持FOXP3的表達?？偟膩碚f，這些結(jié)果證實了FOXP3在小鼠T細胞中的表達能夠變得不穩(wěn)定。
繼承性轉(zhuǎn)移試驗表明，外圍誘發(fā)的FOXP3+ T細胞能夠被分離為不穩(wěn)定和穩(wěn)定的細胞系。來自表達了LY5.1的小鼠的FOXP3–CD4+ T細胞被首先轉(zhuǎn)化為小鼠表達的LY5.2；在2到8周之后，F(xiàn)OXP3+CD4+ T細胞（由內(nèi)生的LY5.2+細胞以及LY5.1+細胞組成的一個細胞系，能夠上調(diào)FOXP3的表達）被從這些小鼠中轉(zhuǎn)化為淋巴細胞減少的接受者。當在4周后進行分析時，一些LY5.1+細胞成為了FOXP3– ，并廣泛地增殖。FOXP3–LY5.1+細胞的百分比以及細胞系擴張的程度，與LY5.1+細胞存在于LY5.2+小鼠中的時間長度呈負相關(guān)性。換句話說，F(xiàn)OXP3表達的穩(wěn)定性與其被表達的時間長度有關(guān)。FOXP3+胸腺細胞的繼承性轉(zhuǎn)移表明，胸腺引發(fā)的外圍FOXP3+ T細胞具有穩(wěn)定的FOXP3表達。
這些發(fā)現(xiàn)表明，F(xiàn)OXP3的穩(wěn)定性取決于FOXP3是否是在胸腺或外圍中被引發(fā)的。與此一致，一個外圍的百分比引發(fā)FOXP3+ T細胞——但不是胸腺引發(fā)的FOXP3+ T細胞——喪失了FOXP3的表達，并在適當?shù)钠鈼l件下加以刺激時分泌出效應(yīng)物細胞因子。那些外圍誘發(fā)的喪失了FOXP3表達的FOXP3+ 細胞是典型的CD25–/low細胞，然而CD25hi外圍引發(fā)的FOXP3+ 細胞則具有穩(wěn)定的FOXP3表達?？傊?，這些結(jié)果表明，F(xiàn)OXP3表達僅僅在一個CD25–/low外圍誘發(fā)的FOXP3+ 細胞的暫時細胞系中不穩(wěn)定。此外，這種細胞系被發(fā)現(xiàn)具有缺陷抑制活性。
zui終，作者指出，在激活后，30%的exFOXP3 T細胞能夠重新獲得FOXP3表達和抑制的活性，并且這種能力與一種脫甲基Foxp3基因座相一致。相比之下，具有一個甲基化Foxp3基因座的exFOXP3細胞能夠不再表達FOXP3，并將在激活后擁有一個效應(yīng)細胞表型。
這些結(jié)果與FOXP3+ 細胞的不穩(wěn)定性并不代表TReg細胞的“再編程”的一個模型相一致，而不是不具有抑制活性的并能夠分化為FOXP3–效應(yīng)細胞的一個短暫的較少的自由FOXP3+ 細胞系。盡管一些TReg細胞能夠喪失FOXP3表達，但它們保持了一個抑制活性的外成記憶，并不會轉(zhuǎn)化為效應(yīng)細胞；因此作者將它們視為“潛在的”TReg細胞
