2012年12月19日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院施一公教授帶領(lǐng)其研究組在《自然》雜志以研究長(zhǎng)文（Research Article）的形式發(fā)表了題為《早老素家族天冬氨酸膜整合蛋白酶的結(jié)構(gòu)》（Structure of a presenilin family intramembrane aspartate protease）的研究論文，報(bào)道了人的早老素蛋白（presenilin） 在古細(xì)菌Methanoculleus marisnigri JR1中同源蛋白PSH的晶體結(jié)構(gòu)。

阿茲海默癥（Alzheimer disease，AD），又稱老年癡呆癥，是一種致死性神經(jīng)退行性疾病。目前研究認(rèn)為，阿茲海默癥是由于γ-secretase活性中心蛋白早老素（presenilin）發(fā)生突變，從而導(dǎo)致其對(duì)底物淀粉樣前體蛋白（APP）的酶切位點(diǎn)發(fā)生改變，形成更容易在大腦中沉積的β淀粉樣蛋白（Aβ）導(dǎo)致的。因此， 對(duì)γ-secretase活性中心蛋白早老素的晶體學(xué)研究，能夠幫助人們更清楚地了解阿茲海默癥的發(fā)病機(jī)理，進(jìn)而為阿茲海默癥提供理論依據(jù)。

施一公教授的研究組一直以來將γ-secretase及其同源蛋白的結(jié)構(gòu)與功能作為主要研究方向。經(jīng)過多年努力，他們今年獲得了早老素在古細(xì)菌中同源蛋白PSH的結(jié)構(gòu)。PSH與人源早老素蛋白有著高達(dá)50%的序列相似性，進(jìn)化上高度保守。PSH蛋白三維晶體結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)出全新的“presenilin fold”折疊方式。該蛋白由9個(gè)跨膜螺旋組成，穿膜螺旋1-6形成N端結(jié)構(gòu)域（NTD），7-9形成C端結(jié)構(gòu)域（CTD）;兩個(gè)催化殘基天冬氨酸（D162和D220）分別位于穿膜螺旋6和7上，并且包埋在膜內(nèi)。通過結(jié)構(gòu)分析，并且結(jié)合之前相關(guān)的生化研究結(jié)果，研究組提出了底物以及水分子進(jìn)入PSH的通道模型。之后，研究組又基于序列的高度保守性，利用計(jì)算機(jī)同源建模，搭建了人源早老素蛋白的三維結(jié)構(gòu)。根據(jù)該模型，進(jìn)一步對(duì)引發(fā)阿茲海默癥相關(guān)早老素突變殘基進(jìn)行了生化研究。

在這篇新文章中，研究人員報(bào)告了來自黑海甲烷袋狀菌JR1的presenilin/SPP同源物（PSH）的晶體結(jié)構(gòu)。這一蛋白酶包括9個(gè)跨膜區(qū) （TMs），采用了一種從前未報(bào)告過的蛋白質(zhì)折疊方式。其氨基（N）端區(qū)域，由TM1–6構(gòu)成，形成了一種馬蹄形狀的結(jié)構(gòu)，環(huán)繞著TM7–9構(gòu)成的羧（C）基端區(qū)域。兩個(gè)催化天冬氨酸殘基定位在TM6和TM7的胞質(zhì)側(cè)上，空間上相互接近。水分子通過N端和C端區(qū)域之間的一個(gè)大口袋接近催化天冬氨酸。

通過這一結(jié)構(gòu)分析，研究人員獲得了對(duì)presenilin/SPP家族膜內(nèi)蛋白酶的認(rèn)識(shí)。從而為未來更深入地了解presenilin、γ-secretase和SPP的結(jié)構(gòu)和機(jī)制提供了重要的框架。

這一研究是施一公教授繼2006年和2007年在《自然-結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》（Nature Structural & Molecular Biology）和《科學(xué)》（Science）分別發(fā)表Rhomboid和Site-2 protease兩個(gè)家族的膜整合蛋白酶的晶體結(jié)構(gòu)之后，對(duì)zui后一個(gè)家族，天冬氨酸膜整合蛋白酶的重要結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究成果，推近了人們對(duì)阿茲海默癥致病機(jī)理的認(rèn)識(shí)和理解，也為之后基于晶體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)和篩選打下了良好的基礎(chǔ)。

清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王佳偉博士參與合作，生命科學(xué)學(xué)院的博士研究生李曉淳和黨尚宇為文章的共同*作者。