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p53
點擊次數(shù)：583 發(fā)布時間：2013-7-22
p53是一種腫瘤抑制基因（gene）。在所有惡性腫瘤中，50%以上會出現(xiàn)該基因的突變。
由這種基因編碼的蛋白質(zhì)（protein）是一種轉(zhuǎn)錄（transcription）因子，其控制著細(xì)胞周期的啟動。許多有關(guān)細(xì)胞健康的信號向p53蛋白發(fā)送。關(guān)于是否開始細(xì)胞分裂就由這個細(xì)胞決定。如果這個細(xì)胞受損，又不能得到修復(fù)，則p53蛋白將參與啟動過程，使這個細(xì)胞在細(xì)胞凋亡（apoptosis）中死去。有缺陷的細(xì)胞沒有這種控制，甚至在不利條件下繼續(xù)分裂。像所有其它腫瘤抑制因子一樣，基因在正常情況下對細(xì)胞分裂起著減慢或監(jiān)視的作用。 細(xì)胞中抑制癌變的基因“”會判斷DNA變異的程度，如果變異較小，這種基因就促使細(xì)胞自我修復(fù)，若DNA變異較大，“”就誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
P53 是重要的腫瘤抑制基因，自從該基因在1979年被報道以來，有關(guān)研究論文在Medline上可查到20000余篇。人們zui初認(rèn)為P53基因是一種癌基因，但隨著近十年研究的深入， P53作為抑癌基因的功能逐漸被揭示出來。在人類50%以上的腫瘤組織中均發(fā)現(xiàn)了P53基因的突變，這是腫瘤中zui常見的遺傳學(xué)改變，說明該基因的改變很可能是人類腫瘤產(chǎn)生的主要發(fā)病因素。
P53基因突變后，由于其空間構(gòu)象發(fā)生改變，失去了對細(xì)胞生長、凋亡和DNA 修復(fù)的調(diào)控作用，
P53 基因由抑癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗颉?br />P53 介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在調(diào)節(jié)細(xì)胞正常生命活動中起重要作用，
它與細(xì)胞內(nèi)其它信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間的十分復(fù)雜，其中P53 參與調(diào)控的基因已超過160 種，
因此，Levine 等學(xué)者提出了P53 基因網(wǎng)絡(luò)的概念：
他們認(rèn)為不能孤立地觀察各個基因的生物學(xué)功能，而應(yīng)該將它們組合起來看待.
1 阻滯細(xì)胞周期
在細(xì)胞周期中，P53 的調(diào)節(jié)功能主要體現(xiàn)在G1和G2/M 期校正點的監(jiān)測，與轉(zhuǎn)錄激活作用密切相關(guān)。P53下游基因P21編碼蛋白是一個依賴Cyclin的蛋白激酶抑制劑，一方面P21 可與一系列Cyclin-cdk 復(fù)合物結(jié)合，抑制相應(yīng)的蛋白激酶活性，導(dǎo)致高磷酸化Rb 蛋白堆積，后者使E2F轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子不能活化，引起G1期阻滯；另外P53的另外3個下游基因Cyclin B1,CADD45 和14-3-3σ 則參與G2/M期阻滯。 P53 下調(diào)Cyclin B1表達(dá)，細(xì)胞則不能進(jìn)入M期CADD45通過抑制Cyclin B1-cdk2復(fù)合物的活性發(fā)揮作用，14-3-3σ與cdc25c結(jié)合，干擾Cyclin B1-cdk2復(fù)合物發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。
2 促進(jìn)細(xì)胞調(diào)亡
對促進(jìn)細(xì)胞凋亡的功能研究進(jìn)行得比較深入。通過bax/bcl2, Fas/Apol，IGF-BP3 等蛋白，可完成對細(xì)胞凋亡的調(diào)控作用。Bcl-2 可阻止凋亡形成因子如*等從線粒體釋放出來，具有抗凋亡作用，而Bax可與線粒體上的電壓依賴性離子通道相互作用，介導(dǎo)* 的釋放，具有凋亡作用，可以上調(diào)Bax的表達(dá)水平，以及下調(diào)Bcl-2的表達(dá)共同完成促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用。P53還可通過死亡信號受體蛋白途徑誘導(dǎo)凋亡，TNF 受體和Fas蛋白。有學(xué)者認(rèn)P53 還可直接刺激線粒體釋放高毒性的氧自由基來引發(fā)凋亡。
3 維持基因組穩(wěn)定
DNA受損后，由于錯配修復(fù)的累積，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，遺傳信息發(fā)生改變。P53可參與DNA的修復(fù)過程，其DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域本身具有核酸內(nèi)切酶的活性，可切除錯配核苷酸，結(jié)合并調(diào)節(jié)核苷酸內(nèi)切修復(fù)因子XPB 和XPD的活性，影響其DNA重組和修復(fù)功能。P53還可通過與P21 和GADD45形成復(fù)合物，利用自身的3’-5’核酸外切酶活性，在DNA修復(fù)中發(fā)揮作用。
4 抑制腫瘤血管生成
腫瘤生長到一定程度后，可以通過自分泌途徑形成促血管生成因子，刺激營養(yǎng)血管在瘤體實質(zhì)內(nèi)增生。P53蛋白能刺激抑制血管生成基因Smad4 等表達(dá)，抑制腫瘤血管形成。在腫瘤進(jìn)展階段，P53基因突變導(dǎo)致新生血管生成，有利于腫瘤的快速生長，常是腫瘤進(jìn)入晚期的表現(xiàn)。
號基因的位置和結(jié)構(gòu)
P53 基因位于人類17號染色體含11 個外顯子，其轉(zhuǎn)錄翻譯編碼的野生型P53 蛋白由393個氨基酸殘基組成，包含多個功能域。N-末端的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域（activtiondomain, AD）AD1,AD2位于氨基酸1-50位，與通用轉(zhuǎn)錄因子TF11D 結(jié)合而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄激活功能。TF11D 是由TBP（TATAbinding protain）和TAF（TBP associatedfactor）結(jié)合而成的復(fù)合物，P53與TF11D中的TAF結(jié)合，作用于下游基因啟動子中的TATA box ，達(dá)到轉(zhuǎn)錄激活功能。P53基因生長抑制結(jié)構(gòu)域位于氨基酸65-90 位，富含*，含5重復(fù)的pxxp序列，可與含SH3 結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)相互作用，將P53與信息傳遞途徑連接起來。
P53 基因還有：序列特異的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，位于氨基酸100-300位間；核定位信號NLS位于氨基酸殘基316-325；四聚體寡聚化結(jié)構(gòu)域，定位于氨基酸殘基334-356；C-末端非專一DNA調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，同時在碰到DNA損傷時，P53 可能補充其它蛋白質(zhì)到損傷部位，提供DNA損傷信號。P53 與DNA的結(jié)合能力并非特異性地與DNA 結(jié)合，參與核心區(qū)與DNA 結(jié)合的別構(gòu)調(diào)節(jié)，同時在碰到DNA損傷時，P53可能補充其他蛋白質(zhì)到損傷部位，提供DNA損傷信號。
激活P53的上游事件
１離子輻射造成的DNA 損傷激活．
主要有：ATM,Chk2參與
２化學(xué)藥物，紫外線，蛋白激酶抑制劑誘導(dǎo)
主要有：ATR ,Casein參與
３異常細(xì)胞生長
主要有：p14ARF參與
三條途徑zui終都會抑制蛋白的降解，使P53維持高水平，P53通過調(diào)節(jié)周圍基因的表達(dá)，行使抑制細(xì)胞分裂和促進(jìn)細(xì)胞調(diào)亡的功能．
的基因調(diào)劑
真核細(xì)胞在進(jìn)化過程中形成了一整套高度保守的糾錯系統(tǒng)，在染色體DNA復(fù)制時首先修復(fù)受損DNA，以維持遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定性。P53即是不同遺傳應(yīng)急和細(xì)胞應(yīng)答的中間環(huán)節(jié)。野生型P53在細(xì)胞內(nèi)的半衰期很短，通常小于20分鐘，而且在細(xì)胞內(nèi)常檢測不到，免疫組化表現(xiàn)為陰性。細(xì)胞內(nèi)P53水平及活性的調(diào)節(jié)極為精細(xì)，受到轉(zhuǎn)錄水平、翻譯水平及翻譯后水平、細(xì)胞內(nèi)亞細(xì)胞定位等多方面的立體調(diào)控。
P53-MDM2負(fù)反饋調(diào)節(jié)
細(xì)胞內(nèi)野生型P53蛋白濃度取決于其降解的速度而不是其生成的速度。MDM2是細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)P53 濃度及活性的重要蛋白質(zhì)，兩者構(gòu)成似電流環(huán)路中的負(fù)反饋，彼此相互進(jìn)行精細(xì)的調(diào)節(jié)。MDM2以兩種形式實現(xiàn)對P53 功能的調(diào)節(jié)，即介導(dǎo)P53降解和抑制其轉(zhuǎn)錄活性。
P53蛋白是一個動態(tài)的分子，其*的亞細(xì)胞定位決定著自身的活性。研究表明，P53只在核內(nèi)發(fā)揮作用，它通過C末端固有的核定位信號NLS定位于核內(nèi)，P53從核內(nèi)向外輸出可能依賴MDM2的途徑調(diào)控。人類MDM2含有一個核輸出序列NES,可以介導(dǎo)MDM2蛋白或一個融入該序列的異源性運輸因子從細(xì)胞核進(jìn)入胞漿。P53可被MDM2捕獲，并在MDM2的介導(dǎo)下穿過核膜進(jìn)入胞漿,從而使P53能被胞漿中的蛋白水解酶識別并降解；P53在細(xì)胞內(nèi)低濃度又可減少MDM2基因轉(zhuǎn)錄，將P53-MDM2 負(fù)反饋環(huán)路關(guān)閉，使P53 回到維持正常功能狀態(tài)的水平。
MDM2是P53的轉(zhuǎn)錄靶基因，含有一個P53基因結(jié)合位點，可在野生型P53基因的誘導(dǎo)下轉(zhuǎn)錄表達(dá)增強(qiáng)，致使細(xì)胞中MDM2蛋白水平升高，并轉(zhuǎn)而與P53結(jié)合形成復(fù)合物，抑制P53的轉(zhuǎn)錄活性，嚴(yán)格控制P53蛋白表達(dá)水平。MDM2表達(dá)過強(qiáng)則可封閉P53介導(dǎo)的反式激活作用，使P53功能喪失，導(dǎo)致基因的不穩(wěn)定和細(xì)胞增生，表現(xiàn)出癌基因蛋白的作用，參與腫瘤形成.
ING1抑癌基因是新近克隆出來的一個新基因，其編碼蛋白P33在體內(nèi)及體外均能與P53蛋白緊密結(jié)合，共同參與細(xì)胞增殖的負(fù)性調(diào)節(jié)及控制細(xì)胞衰老、錨著依賴性生長和細(xì)胞凋亡等一系列過程。研究發(fā)現(xiàn)P33與P53在抑制腫瘤形成過程中發(fā)揮協(xié)同功能，當(dāng)它們其中的一個失活，另一個即不能單獨抑制細(xì)胞的生長。
有研究表明：P14ARF基因?qū)53-MDM2有負(fù)反饋回路的調(diào)節(jié)
關(guān)于熒光蛋白標(biāo)記法對基因的研究
Oscillationsin the nuclear levels of fluorescently tagged and Mdm2 inindividual MCF7, U280, cells following gamma irradiation.
在過去的10年里面，有更多的基金開始研究基因治療。
根據(jù)《基因藥物雜志》（Journal of Gene Medicine）數(shù)據(jù)截至2005年1月世界上有1020中基因治療藥物批準(zhǔn)進(jìn)行臨床實驗。在這些藥物中66％是治療癌癥的。
在這些癌癥基因治療臨床實驗中58種是利用重組腺病毒編碼人類。
有數(shù)據(jù)顯示超過20種癌癥可以利用rAd-進(jìn)行治療，包括頸部鱗癌、肺癌、乳腺癌、肝癌等