大多數(shù)病毒感染觸發(fā)B細(xì)胞產(chǎn)生中和抗體，但是對(duì)少數(shù)導(dǎo)致慢性的感染的病毒而言，B細(xì)胞因某種原因不能夠完成它們的功能。根據(jù)三篇獨(dú)立地發(fā)表在Science Immunology期刊上的研究，至少對(duì)小鼠淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（LCMV）而言，這種抑制的zui大促進(jìn)物經(jīng)證實(shí)是一組被稱(chēng)作I型干擾素（IFN-I）的細(xì)胞因子。

意大利圣拉斐爾科學(xué)院免疫學(xué)家Matteo Iannacone說(shuō)，“所有的這三項(xiàng)研究都鑒定出IFN-I是罪魁禍?zhǔn)住?rdquo;

幾十年來(lái)，免疫學(xué)家們已利用LCMV作為一種模式系統(tǒng)來(lái)研究T細(xì)胞占主導(dǎo)的免疫反應(yīng)，這是因?yàn)锽細(xì)胞不能產(chǎn)生病毒中和抗體，或者較弱地產(chǎn)生，且被延遲7周時(shí)間產(chǎn)生。但是鑒于一些人類(lèi)病毒，如HIV和HBV，也不能夠誘導(dǎo)強(qiáng)效的抗體反應(yīng)，美國(guó)國(guó)家神經(jīng)性疾病與中風(fēng)研究所病毒免疫學(xué)家Dorian McGavern和其他人決定利用LCMV發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞功能障礙背后的機(jī)制。

McGavern團(tuán)隊(duì)將經(jīng)改造后識(shí)別LCMV的B細(xì)胞注射到未經(jīng)治療的小鼠體內(nèi)，隨后讓它們接觸這種病毒。在一周內(nèi)，這些接受注射的B細(xì)胞從這些小鼠的脾臟中消失。然而，如果研究人員等到感染6天后才注射這些B細(xì)胞的話(huà)，那么這些細(xì)胞仍然存在。在第二項(xiàng)獨(dú)立的研究中，瑞士巴塞爾大學(xué)病毒學(xué)家Daniel Pinschewer團(tuán)隊(duì)類(lèi)似地注意到LCMV特異性B細(xì)胞的三天“死亡區(qū)”。

這個(gè)兩個(gè)團(tuán)隊(duì)知道在感染LCMV的頭幾天期間，這種病毒誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生高水平的IFN-I。McGavern說(shuō)，“IFN-I是zui為重要的警報(bào)啟動(dòng)者。正是它促進(jìn)對(duì)病毒產(chǎn)生免疫反應(yīng)。”但是就LCMV而言，這種細(xì)胞因子似乎有不好的一面。當(dāng)這兩個(gè)團(tuán)隊(duì)在感染前阻斷IFN-I受體時(shí)，LCMV特異性B細(xì)胞的數(shù)量在被感染的小鼠脾臟中直線(xiàn)上升，從而允許它們產(chǎn)生顯著更高水平的病毒中和抗體。

為了確定是什么導(dǎo)致B細(xì)胞不能對(duì)IFN-I信號(hào)作出反應(yīng)，Pinschewer團(tuán)隊(duì)讓LCMV感染幾種基因敲除小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨髓細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞和T細(xì)胞都參與其中。

McGavern和他的同事們發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞通過(guò)在感染后頭幾天內(nèi)殺死LCMV特異性B細(xì)胞來(lái)作出反應(yīng)。鑒于CD8+T細(xì)胞通常需要至少一周時(shí)間對(duì)感染作出反應(yīng)， McGavern說(shuō)，如此早地觀察到它們發(fā)揮作用是令人吃驚的，但是他的團(tuán)隊(duì)通過(guò)記錄小鼠脾臟和淋巴結(jié)中B細(xì)胞和T細(xì)胞之間的相互作用而證實(shí)了這一點(diǎn)。他說(shuō)，“你有直接的視覺(jué)證據(jù)證實(shí)細(xì)胞毒性T細(xì)胞能夠接觸和殺死B細(xì)胞。”

根據(jù)McGavern團(tuán)隊(duì)的研究，LCMV特異性B細(xì)胞丟失的關(guān)鍵是通過(guò)B細(xì)胞受體的感染，其中B細(xì)胞受體結(jié)合到這種病毒上，并且將它內(nèi)化。隨后，CD8+ T細(xì)胞殺死這些被感染的B細(xì)胞，清除它們制造抗體的機(jī)會(huì)。

但是美國(guó)辛辛那提大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)家Steven Waggoner（未參與這三項(xiàng)研究）認(rèn)為L(zhǎng)CMV通常并不是通過(guò)B細(xì)胞受體感染B細(xì)胞，因此，仍不清楚CD8+ T細(xì)胞為何偏好地靶向具有LCMV特異性受體的B細(xì)胞。

在第三項(xiàng)研究中，Iannacone和他的團(tuán)隊(duì)將LCMV或水皰性口炎病毒（VSV）特異性的經(jīng)過(guò)熒光標(biāo)記的B細(xì)胞注射到小鼠體內(nèi)。他們隨后利用對(duì)應(yīng)的病毒經(jīng)過(guò)皮膚感染這些小鼠，并且記錄B細(xì)胞在附近的淋巴結(jié)中的運(yùn)動(dòng)。

Iannacone團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在感染之后，不論是LCMV特異性的B細(xì)胞還是VSV特異性的B細(xì)胞都會(huì)離開(kāi)淋巴結(jié)濾泡---B細(xì)胞發(fā)生分裂的地方---而與淋巴結(jié)其他區(qū)域中被感染的細(xì)胞相互作用。但是僅有VSV特異性的B細(xì)胞會(huì)返回淋巴結(jié)濾泡，在那里，它們繼續(xù)成熟，并且制造中和抗體。LCMV特異性的B細(xì)胞保持在淋巴結(jié)濾泡外至少三天的時(shí)間，而與附近的單核細(xì)胞相互作用。

研究人員發(fā)現(xiàn)這些單核細(xì)胞通過(guò)分泌一種被稱(chēng)作一氧化氮合酶的蛋白來(lái)殺死這些B細(xì)胞。再一次，IFN-I似乎在指導(dǎo)這種細(xì)胞殺死中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。在缺乏IFN-I受體的小鼠體內(nèi)，單核細(xì)胞在LCMV感染后并不遷移到淋巴結(jié)中，因而B(niǎo)細(xì)胞并不受到損傷。

與McGavern團(tuán)隊(duì)的研究相反的是，Iannacone團(tuán)隊(duì)并不能夠發(fā)現(xiàn)CD8+ T細(xì)胞在B細(xì)胞清除中所發(fā)揮的作用。類(lèi)似地，McGavern也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞發(fā)揮的作用，并且說(shuō)道，這兩種小鼠感染模型的培養(yǎng)路線(xiàn)和時(shí)間安排可能解釋了這種差異。Iannacone說(shuō)，IFN-I可能在不同的階段或感染位點(diǎn)不同地影響免疫細(xì)胞。

根據(jù)Pinschewer的說(shuō)法，證實(shí)IFN-I在抑制LCMV特異性B細(xì)胞反應(yīng)中發(fā)揮作用的這一系列新的證據(jù)應(yīng)當(dāng)在HIV、HBV和結(jié)核菌等其他慢性的感染的背景下加以考慮。

然而，Pinschewer說(shuō)，因?yàn)镮FN-I對(duì)病毒控制是如此至關(guān)重要，科學(xué)家們將需要發(fā)現(xiàn)方法消除它的負(fù)面影響，同時(shí)不丟失它的益處。