這篇文章《Inhibition of fatty acid uptake by TGR5 prevents diabetic cardiomyopathy》發(fā)表于
Nature Metabolism（IF 18.9）雜志。該研究由來自北京大學第三醫(yī)院、中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院、北京大學等多個
單位的研究人員共同完成。
研究背景
糖尿病心肌?。―bCM）是糖尿病引發(fā)的常見特異性心肌疾病，嚴重影響患者心臟健康和生活質量。其以心肌脂質積累和
心臟功能障礙為顯著特征，疾病發(fā)展中會出現心肌重塑，導致心臟收縮和舒張功能受損，最終引發(fā)心力衰竭。發(fā)病機制
主要是代謝失衡，尤其是脂質代謝失衡，糖尿病狀態(tài)下胰島素抵抗使脂肪分解增加，循環(huán)中游離脂肪酸增多被心肌細胞
攝取，產生脂毒性，干擾能量代謝。糖尿病的長期高血糖狀態(tài)和胰島素抵抗是主要致病因素，前者直接損傷心肌細胞，
后者導致脂質代謝紊亂并影響心肌細胞對胰島素的敏感性。目前主要通過心臟超聲、MRI等影像學檢查結合血液檢測指
標進行綜合診斷，治療包括控制血糖血脂、改善代謝紊亂以及針對心臟功能障礙進行藥物治療等，本文還提出TGR5 -
DHHC4通路或可成為干預糖尿病心肌病脂質代謝的新治療靶點。
研究結果
(1) 心臟特異性TGR5缺失加重心臟功能障礙
該部分聚焦探究心臟特異性TGR5缺失對心臟功能的影響，研究人員先構建HFD/STZ小鼠模型研究DbCM中膽汁酸代謝變化，
發(fā)現糖尿病心肌損傷小鼠血漿和心臟組織中DCA水平降低。隨后利用心臟特異性TGR5基因敲除小鼠（TGR5ΔCM）在HFD/STZ
誘導的糖尿病模型和2型糖尿病遺傳模型中實驗，結果顯示在健康或糖尿病條件下，TGR5ΔCM小鼠與正常小鼠在體重、
血糖、血脂等方面無顯著差異，但心臟功能顯著下降，心肌肥大和纖維化加劇，表明TGR5缺失會
加重DbCM。
(2) TGR5 基因缺失會促進心肌脂質積聚
為探究心臟功能障礙表型的潛在機制，研究人員評估脂質代謝水平。研究發(fā)現，無論是HFD/STZ處理的小鼠，
還是2型糖尿病遺傳模型小鼠，TGR5ΔCM小鼠都比TGR5fl/fl小鼠有更明顯的心肌內脂質積累，表現為ORO、
BODIPY 493/503染色及TG水平檢測結果均顯示脂質積累增加，原代新生小鼠心肌細胞中脂滴增多，TEM觀察到
脂滴數量和大小增加 。脂質組學分析表明，TGR5ΔCM小鼠的FFA、DG和TG水平顯著升高，特別是FFA中的
長鏈不飽和脂肪酸明顯增加，這說明TGR5缺乏會促進心
肌脂質積累。
(3) TGR5激活可預防心臟功能障礙和心臟脂毒性
研究人員為評估TGR5對預防心臟脂毒性的影響展開系列實驗。用TGR5激動劑INT - 777灌胃db/db小鼠12周，
結果顯示，INT - 777可改善db/db小鼠心臟收縮和舒張功能、抑制心肌細胞肥大和纖維化、減少脂質積累，
但對db/db TGR5ΔCM小鼠無效。用膽汁酸DCA或TCA處理HFD/STZ誘導的小鼠，其心臟功能和脂質積累的改善
依賴TGR5。另外，脂質組學分析表明，INT - 777處理經PA + OA處理的原代新生小鼠心肌細胞后，FFA、DG、
TG水平以及FFA水平和長鏈脂肪酸均顯著減少。綜上，TGR5可能是潛在治療靶點，激活TGR5可預防心臟脂毒性
和心臟功能障礙。
(4) TGR5 可抑制脂肪酸吸收和 CD36 的 PM 定位
研究表明，TGR5對心肌細胞脂肪酸代謝及相關蛋白復合物有重要影響。研究人員發(fā)現，糖尿病時，TGR5ΔCM小鼠
心肌脂肪酸攝取增加，TGR5激動劑可減少db/db小鼠長鏈脂肪酸攝取，且TGR5有助于維持脂肪酸氧化和線粒體功能。
TGR5雖不影響CD36總蛋白水平，但TGR5ΔCM小鼠質膜定位的CD36增多，INT-777處理則減少 。同時，TGR5抑制
CD36-Fyn-Lyn復合物組裝，解釋了TGR5ΔCM小鼠脂肪酸攝取量增加的現象。
(5) TGR5-DHHC4信號調節(jié)CD36棕櫚?；?/span>
棕櫚?；绊懙鞍踪|功能與定位，研究人源發(fā)現糖尿病小鼠心臟中棕櫚酰化CD36水平上升，TGR5ΔCM小鼠更高，
INT-777處理可降低，抑制棕櫚?；軠p少心肌細胞脂肪酸攝取和脂質積累，表明TGR5抑制CD36棕櫚酰化。蛋白質
棕櫚?；蒁HHCs催化，其中DHHC4和DHHC5介導CD36的棕櫚酰化，TGR5缺失增強CD36與DHHC4的結合，敲低DHHC4
可降低CD36棕櫚?；?，TGR5對CD36功能的抑制依賴DHHC4，TGR5通過cAMP-PKA信號通路抑制DHHC4，TGR5-DHHC4
信號在心肌細胞中介導CD36棕櫚?；?。
(6) DHHC4 KD可挽救TGR5缺陷小鼠的心功能障礙
研究人員為探究DHHC4在體內的作用，對HFD/STZ誘導的TGR5fl/fl和TGR5ΔCM小鼠經尾靜脈注射AAV9-cTNNT-DHHC4，
構建心肌細胞特異性DHHC4-KD小鼠模型。超聲心動圖顯示，DHHC4基因敲低改善了HFD/STZ誘導的心臟功能障礙，
逆轉TGR5缺失小鼠的心臟功能惡化。同時，敲低DHHC4減少了心肌脂質積累、降低了心臟中CD36
的棕櫚?；?/span>和質膜定位，還顯著降低了脂肪酸攝取，表明TGR5缺失導致的脂質積累增加和心臟功能障礙
依賴于DHHC4激活。
(7) 糖尿病患者體內 DCA 與心肌損傷的關系
研究人員旨在探究糖尿病心肌損傷與膽汁酸水平的潛在聯系，通過膽汁酸靶向代謝組學分析健康者、2型糖尿病
伴左心室肥厚或心力衰竭患者的血漿膽汁酸。結果顯示，糖尿病伴左心室肥厚患者的DCA水平低于健康者，
伴心力衰竭時更低。按性別分析，男女患者的DCA水平在患病時均降低且性別間無差異。相關性分析表明，
血漿DCA水平與NT-proBNP呈負相關，與EF呈正相關。這些結果表明膽汁酸-TGR5通路參與糖尿病心肌病發(fā)展，
有作為診斷標志物的潛力。
研究結論
該研究發(fā)現膽汁酸受體TGR5在DbCM進程中意義重大，其通過TGR5-DHHC4通路，抑制脂肪酸轉運體CD36的棕櫚?；?/span>
和質膜定位，減少脂肪酸攝取和脂質積累，從而對DbCM起保護作用。糖尿病心肌損傷患者和小鼠的TGR5偏向性
膽汁酸DCA水平顯著降低，TGR5缺失會加重DbCM小鼠的心臟病變，激活TGR5則可預防。此外，血漿DCA水平與
糖尿病心肌損傷程度及心臟功能相關，或可作為DbCM的診斷標志物，為DbCM的治療提供了新的潛在靶點和理論依據。
優(yōu)缺點
優(yōu)點
該研究借助多種小鼠模型與細胞實驗，綜合超聲心動圖、代謝組學等技術，詳細闡釋TGR5對心臟脂質代謝及相關
通路的影響。通過分析患者血漿膽汁酸，將研究與臨床緊密相連，為治療提供新靶點。實驗設計嚴謹，設置多組
對照，還運用多種先進技術從不同角度驗證結果，說服力強。
缺點
研究存在臨床轉化困難的問題，如TGR5激動劑在人體的安全性和有效性未知。人體環(huán)境復雜，個體遺傳、腸道
菌群等因素會干擾TGR5 - DHHC4通路，研究對此考量不足。此外，在機制研究上，TGR5經cAMP - PKA信號通路
調節(jié)DHHC4的具體分子機制等細節(jié)有待明確。
參考文獻
Wang, H., Wang, J., Cui, H. et al. Inhibition of fatty acid uptake by TGR5 prevents diabetic cardiomyopathy. Nat Metab 6,
1161–1177 (2024).
