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閱讀：95發(fā)布時(shí)間：2017-7-27
薛定組揭示介導(dǎo)放射線誘導(dǎo)旁觀者效應(yīng)的關(guān)鍵因子
清華大學(xué)生命學(xué)院薛定研究組在《自然》(Nature) 雜志上在線發(fā)表了題為《組織蛋白酶B介導(dǎo)放射線誘導(dǎo)的旁觀者效應(yīng)》 (Cysteine protease cathepsin B mediates radiation-induced bystander effects) 的研究論文， 在動(dòng)物模型上系統(tǒng)地揭示了介導(dǎo)radiation-induced bystander effects （RIBE；放射線誘導(dǎo)的旁觀者效應(yīng)）的關(guān)鍵因子及作用機(jī)制。
自1895年倫琴發(fā)現(xiàn)X射線以來(lái)，放射生物學(xué)領(lǐng)域的學(xué)者就開始研究放射線與其誘導(dǎo)的生物效應(yīng)，并建立了“線性無(wú)閾值模型”，用以描述放射劑量與生物效應(yīng)之間的關(guān)系。在這個(gè)模型中，生物體未被放射線直接照射的部分并不會(huì)產(chǎn)生相關(guān)生物反應(yīng)。然而，這個(gè)結(jié)論不久就受到了挑戰(zhàn)。 從基礎(chǔ)研究到臨床觀察，越來(lái)越多的證據(jù)顯示在放射線照射區(qū)域之外存在與放射線相關(guān)的生物學(xué)效應(yīng)。這種非照射細(xì)胞也受到影響的現(xiàn)象被命名為放射線誘導(dǎo)的旁觀者效應(yīng)(RIBE)。之后的各種研究發(fā)現(xiàn)RIBE極大地影響了癌癥放射治療的效率，并造成脫發(fā)，疲勞、皮膚變化等負(fù)作用， 并認(rèn)為被照射的細(xì)胞釋放了某種或某些因子介導(dǎo)此效應(yīng)。找到這些RIBE介導(dǎo)因子將有助于提高癌癥放射治療的效率， 降低負(fù)作用以及改進(jìn)放射防護(hù)和安全的方法。然而， 由于研究模型與分析方法的局限，在過(guò)去的一個(gè)世紀(jì)里，RIBE介導(dǎo)因子的身份一直撲朔迷離，這使得它成為放射生物學(xué)領(lǐng)域中長(zhǎng)期懸而未決的難題。
在這項(xiàng)研究中， 研究者利用秀麗線蟲建立了動(dòng)物間和體內(nèi)兩個(gè)互補(bǔ)的RIBE動(dòng)物模型(圖1)以及相關(guān)的實(shí)驗(yàn)方法， 通過(guò)富集， 生化分餾和質(zhì)譜手段分析了被照射線蟲釋放的因子， 并zui終確認(rèn)組織蛋白酶B——一個(gè)在進(jìn)化上高度保守的蛋白酶——是介導(dǎo)RIBE效應(yīng)的關(guān)鍵因子。研究者同時(shí)還發(fā)現(xiàn)放射線照射通過(guò)CEP-1/p53， DNA損傷修復(fù)轉(zhuǎn)錄因子和腫瘤抑制基因， 提高了組織蛋白酶B的轉(zhuǎn)錄和翻譯，從而促進(jìn)組織蛋白酶B向胞外分泌。分泌的組織蛋白酶B作用于未被照射的旁觀者細(xì)胞， 通過(guò)同樣高度保守的胰島素樣生長(zhǎng)因子受體DAF-2/IGFR介導(dǎo)的信號(hào)通路， 抑制細(xì)胞凋亡， 促進(jìn)應(yīng)急反應(yīng)和細(xì)胞增殖， 并干擾胚胎和個(gè)體發(fā)育等一系列效應(yīng)。
組織蛋白酶B屬于溶酶體半胱氨酸蛋白酶家族， 在一些癌化病灶區(qū)域有高表達(dá)。胰島素樣生長(zhǎng)因子受體（Insulin-like growth factor receptor）是一種酪氨酸激酶受體，是一個(gè)調(diào)控細(xì)胞增殖與分化的重要膜受體蛋白， 它的功能異常與多種癌癥相關(guān)， 并部分地參與癌癥發(fā)生過(guò)程?；谶@項(xiàng)新的研究，科學(xué)家有望進(jìn)一步了解癌細(xì)胞是如何通過(guò)互相而對(duì)抗放射治療。這項(xiàng)工作確認(rèn)了介導(dǎo)RIBE的關(guān)鍵因子以及它影響旁觀者細(xì)胞的作用機(jī)理， 是放射生物學(xué)領(lǐng)域的一項(xiàng)重大進(jìn)展，并將有利于今后優(yōu)化癌癥放射治療方法的轉(zhuǎn)化研究 。
清華大學(xué)生命學(xué)院的博士生彭宇，張曼，博士后梁千，美國(guó)科羅拉多大學(xué)的博士生李漢增和代培博士生鄭凌君為本文的共同*作者， 清華大學(xué)和科羅拉多大學(xué)薛定教授為本文通訊作者， 中國(guó)臺(tái)灣長(zhǎng)庚大學(xué)的余兆松教授和Jeng-Ting Chen博士， 日本東京女子醫(yī)學(xué)院的Shohei Mitani教授和Sawako Yoshina博士， 和清華大學(xué)生命學(xué)院的郭紅艷在該工作中做出了重要貢獻(xiàn)。 清華大學(xué)生命學(xué)院的趙翔博士， 美國(guó)科羅拉多大學(xué)陳郁仁博士，和福建農(nóng)林大學(xué)的吳梟錡和劉斌教授參與部分工作。此研究獲得了中國(guó)國(guó)家基礎(chǔ)研究項(xiàng)目，國(guó)家科技重大專項(xiàng)，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院， 中國(guó)留學(xué)基金委，福建農(nóng)林大學(xué)，清華北大生命科學(xué)聯(lián)合中心的經(jīng)費(fèi)支持。
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