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上海鈺博生物科技有限公司
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閱讀：114發(fā)布時間：2017-3-22
近日，中科院昆明動物所姚永剛課題組對阿爾茨海默病 (AD)的致病原因、主要癥狀等進行了深入研究，并取得系列進展，成果發(fā)表于《分子神經(jīng)生物學(xué)》等期刊。
β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積被認(rèn)為是AD的一個重要致病原因。前期大量遺傳研究發(fā)現(xiàn)的AD相關(guān)基因也多與Aβ的產(chǎn)生、轉(zhuǎn)移、及清除有關(guān)。轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白TTR前期被報道參與到Aβ轉(zhuǎn)運和清除中。近期，科研人員對我國漢族AD人群的TTR基因開展了外顯子測序分析，發(fā)現(xiàn)TTR基因在AD患者中富集稀有變異。進一步分析，包括突變致病性預(yù)測、蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測、可變剪切預(yù)測、雙熒光素酶報道實驗和細(xì)胞水平過表達實驗，zui終在TTR基因中鑒別出4個潛在的AD致病變異：分別影響TTR基因的啟動子活性、影響TTR的可變剪切、影響TTR蛋白的結(jié)構(gòu)及其與Aβ的結(jié)合能力。這些結(jié)果提供了TTR基因在AD中發(fā)揮重要作用的遺傳學(xué)證據(jù)，相關(guān)成果近期在線發(fā)表于《分子神經(jīng)生物學(xué)》期刊。
AD的發(fā)生有一定的性別偏好，女性患者數(shù)量多于男性患者，但其中具體機制目前仍然不是很清楚。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF是一個受到雌激素調(diào)控的神經(jīng)營養(yǎng)因子，在AD的致病通路中發(fā)揮重要作用，然而前期針對BDNF基因與AD遺傳相關(guān)性的研究并沒有得到一致的結(jié)果?？蒲腥藛T對我國漢族AD人群的BDNF基因開展了遺傳關(guān)聯(lián)分析。病例對照分析發(fā)現(xiàn)，BDNF基因變異rs6265在女性中與AD遺傳易感相關(guān)，這一結(jié)果也在來自世界各地病例對照人群的薈萃分析中得到驗證。并且，rs6265風(fēng)險變異的女性攜帶者認(rèn)知能力下降速度顯著高于非攜帶者以及男性攜帶者；而在男性中沒有觀察到這種rs6265變異與認(rèn)知能力下降的關(guān)聯(lián)現(xiàn)象。以上研究結(jié)果進一步揭示了AD發(fā)病性別偏好的潛在遺傳機制，近期發(fā)表于《老年神經(jīng)生物學(xué)》期刊。
AD的一個主要癥狀是記憶丟失。神經(jīng)元內(nèi)有非常復(fù)雜的信號通路，調(diào)控記憶的形成和儲存，包括Arc基因在內(nèi)的即刻早期基因家族，是維持學(xué)習(xí)記憶通路正常功能和記憶鞏固的重要因素。然而，這些即刻早期基因與AD的遺傳相關(guān)性研究還比較少?？蒲腥藛T對我國漢族人群Arc基因與AD的相關(guān)性開展了系列研究。發(fā)現(xiàn)位于Arc 3'UTR區(qū)的位點rs10097505-AA與AD遺傳易感相關(guān)，且該風(fēng)險基因型與上調(diào)的Arc表達水平相關(guān)，這一結(jié)果也得到了雙熒光素酶報告實驗的驗證。結(jié)合遺傳分析數(shù)據(jù)和AD生物標(biāo)記物數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，rs10097505-AA與Aβ水平上調(diào)相關(guān)。對表現(xiàn)高遺傳力，如有家族史或發(fā)病年齡早于55歲發(fā)病的AD患者Arc基因的外顯子區(qū)稀有變異進行分析發(fā)現(xiàn)，非同義變異c.20G>A（p.T7I）在AD患者中的頻率顯著高于對照人群，并且在包含2854例的我國普通人群以及4327例的東亞人群中均沒有發(fā)現(xiàn)該變異。該變異改變了Arc蛋白高度保守的第7位氨基酸，潛在影響蛋白結(jié)構(gòu)，致病性預(yù)測分析顯示具有高致病性。以上研究結(jié)果提示，Arc基因的常見變異和稀有變異可能通過影響Arc表達或蛋白結(jié)構(gòu)，進而與AD遺傳易感相關(guān)。論文近期在線發(fā)表于《分子神經(jīng)生物學(xué)》期刊
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