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2. 成體神經(jīng)干細胞微環(huán)境

　　在出生后早期，大多數(shù)剩余的神經(jīng)元前體細胞退出細胞周期并進行終末分化，主要分為星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞。在嚙齒動物腦中，這種組織成熟過程的特征在于心室和室下區(qū)的逐漸收縮，并導致形成兩個高度專門化的區(qū)域，其中神經(jīng)發(fā)生持續(xù)到成年期：室管膜下區(qū)（SEZ）側腦室和海馬區(qū)齒狀回的小顆粒區(qū)（SGZ）。這兩個區(qū)域都嵌入腦組織，沒有任何明顯的解剖上的特征，將它們與分化的細胞區(qū)分（在人類，SEZ由富含髓磷脂的區(qū)域包圍（Curtis等人，2007）），并且不斷地產(chǎn)生新的神經(jīng)元給嗅球（SEZ; Doetsch等人，1999; Goldman和Nottebohm，1983）和齒狀回的顆粒細胞層（SGZ; Seri等人，2001; Seri等人，2004）。

　　2.1 SEZ微環(huán)境

　　SEZ是室管膜細胞層下面的一個薄的區(qū)域，其中包含產(chǎn)生新神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的三種細胞類型：不常分裂的神經(jīng)干細胞（NSCs），快速分裂的過渡型擴增前體細胞（TaPs）和成神經(jīng)細胞（NB）。 NBs沿著心室長度形成簇，并且沿著每個側腦室的背側和后端移動，以便在頭端遷移渠道(rostralmigratory stream,RMS)移動直到嗅球。這三種細胞類型與相鄰的分化腦組織區(qū)分，形成細胞密集的神經(jīng)源性微環(huán)境;因此，SEZ往往被認為是干細胞的小室（Riquelme et al。，2008）。神經(jīng)干細胞具有星形膠質(zhì)細胞形態(tài)，與側腦室排列的多重室管膜細胞相鄰。它們被其他星形膠質(zhì)細胞，TaP和NB包圍。另外，SEZ還集成了兩個多細胞結構：星形膠質(zhì)細胞構建管，其中NB簇向RMS和多個血管遷移，這些血管與其內(nèi)皮細胞/周細胞來源的細胞壁和星形膠質(zhì)細胞末足表面接觸。有趣的是，SEZ細胞外基質(zhì)（ECM）似乎與周圍的成熟組織的ECM不同。zui近描述的是，血管基底層的延伸侵入了SEZ，并在NSCs和祖細胞周圍分支（Mercier等，2002）。這些層粘連蛋白和膠原I豐富的ECM結構可以在電子顯微鏡下觀察，并被命名為fractones。已經(jīng)顯示存在于SEZ中的其他ECM分子是基質(zhì)金屬蛋白酶（Jaworski和Fager，2000），腱生蛋白-C（de Chevigny等，2006; Jaworski和Fager，2000; Kazanis等，2007 ），軟骨素/硫酸皮膚素蛋白聚糖（Akita等人，2008; von Holst等，2006），以及在NSCs和TaP上表達的三糖LeX / SSEA-1 / CD15（ Capela and Temple，2002）。大部分這些分子的表達通常在出生后早期下調(diào)，導致經(jīng)典的腦實質(zhì)ECM的形成，其特征是以蛋白多糖例如短小蛋白聚糖、神經(jīng)黏蛋白和多能聚糖為主導存在（Bandtlow和Zimmermann，2000; Novak和Kaye， 2000; Rauch，1997; Ruoslahti，1996）。因此，SEZ小室的*性質(zhì)是胚胎發(fā)育期間或損傷后ECM分子的持續(xù)存在（Bandtlow和Zimmermann，2000; Rauch，1997; Thomas等，1996）。

　　2.2 SGZ微環(huán)境

　　海馬神經(jīng)源性區(qū)域于細小顆粒區(qū)域，位于齒狀回附近。在該區(qū)域內(nèi)，細胞偶爾分裂產(chǎn)生未成熟的顆粒神經(jīng)元，即中間祖細胞階段。雖然這些細胞是否限于神經(jīng)元的生成或多能性，以及它們的自我更新能力是否受限制（Becq等人，2005; Bull和Bartlett，2005; Seaberg and van der Kooy，2002; ），他們確實在整個生命中繼續(xù)分裂和產(chǎn)生新的神經(jīng)元，就像真正的干細胞所預期的那樣。新生細胞在顆粒細胞層內(nèi)遷移短距離，直到它們達到zui終位置并開始整合入海馬結構（Seri等人，2004）。 SGZ神經(jīng)源性系統(tǒng)不形成解剖學上獨立的結構，因為中間祖細胞和未成熟神經(jīng)元被浸入顆粒細胞區(qū)，對其特異性ECM分子的表達知之甚少。然而，SGZ保留了特定的功能作用，因此仍被稱為神經(jīng)產(chǎn)生的小室，其NSC被中間祖細胞，星形膠質(zhì)細胞，成熟顆粒細胞包圍并與血管緊密相鄰，與SEZ類似（帕爾默et al，2000）。

　　2.3 NSC微環(huán)境的信號轉導：結構方面

　　干細胞小室（niche）被定義為促進干細胞的存活和自我更新能力的微環(huán)境，以及（在成人CNS中）產(chǎn)生積極分裂的前體細胞，并產(chǎn)生出有絲分裂的后代。干細胞與相鄰支持細胞的接觸被認為是重要的，正如果蠅hub細胞在生殖細胞小室中的積極作用（Chen和McKearin，2005; Fuller and Spradling，2007）。這些生殖細胞只要保持錨定在hub細胞, 就保持其功能，并且它們的分裂以這樣的方式發(fā)生，使得一個子細胞保持其與hub細胞接觸，而另一個子細胞失去該接觸并產(chǎn)生出卵母細胞或精母細胞。已經(jīng)在成年哺乳動物干細胞小室中描述了類似的關系，例如在造血干細胞和相鄰成骨細胞（Yin和Li，2006）或上皮細胞和小腸干細胞之間（Walker和Stappenbeck，2008）。

　　目前，沒有直接證據(jù)表明NSC與SEZ或SGZ細胞或?qū)嵸|(zhì)組分之間的單一相互作用的*重要性。然而，與室管膜細胞相鄰的NSC的物理定位意味著存在類似于果蠅hub細胞-干細胞的相互作用。室管膜細胞在小室中發(fā)揮支持/調(diào)節(jié)功能，因為它們可以調(diào)節(jié)離子運輸和來自腦脊液的其他因子的轉運（CSF; Bruni，1998）。它們也是諸如色素上皮衍生因子（PEDF; Ramirez-Castillejo等，2006）和神經(jīng)源性BMP信號傳導調(diào)節(jié)蛋白激酶 noggin（Lim等人，2000; Peretto等，2004） ）等局部神經(jīng)源性因子的來源。它們與SEZ星形膠質(zhì)細胞形成間隙連接（Zahs，1998）。神經(jīng)干細胞的維持可能需要這些因素。實際上，如前所述，SGZ中不存在室管膜細胞，這是兩個成年神經(jīng)源性小室之間zui明顯的結構差異，有證據(jù)表明無室管膜的SGZ含有具有有限的自我更新能力的神經(jīng)元祖細胞，而不是NSCs（Becq等人，2005; Bull和Bartlett，2005; Seaberg和van der Kooy，2002）。此外，室管膜纖毛的不斷運動被認為有助于產(chǎn)生CSF中可溶性因子的梯度并調(diào)節(jié)NB的遷移（Sawamoto等，2006）。因此，SGZ中不存在由室管膜細胞提供的任何遷移性提示。然而，SGZ祖細胞不能長距離遷移，并且可以從SGZ星形膠質(zhì)細胞的徑向軸突獲得必要的方向線索（Seri等人，2001; Seri等人，2004）。然而，zui近的一項研究表明，在室管膜細胞層消除后，SEZ可以維持神經(jīng)發(fā)生，盡管它并沒有討論室管膜缺失的長期影響（Del Carmen Gomez-Roldan等，2008）。

　　另外三種細胞類型也可能調(diào)節(jié)NSC行為。體外數(shù)據(jù)表明，NSCs和血管內(nèi)皮細胞之間的相互作用在神經(jīng)發(fā)生中可能是重要的（Shen等，2004）。已經(jīng)顯示積極分裂的細胞位于SGZ（Palmer等，2000）和SEZ（Kerever等，2007）血管附近，并且內(nèi)皮細胞是控制神經(jīng)發(fā)生的因子的來源，如PEDF，白血病抑制因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF; Riquelme等，2008）。如前所述，NSCs也與其后代密切接觸。通過腦內(nèi)注射抗有絲分裂藥物AraC（Doetsch等，1999）消融TaP和NBs后，誘導產(chǎn)生的SEZ中大規(guī)模NSC的有絲分裂活動表明，存在控制NSC增殖的神經(jīng)祖細胞依賴的反饋環(huán)路，雖然其性質(zhì)的信號仍然難以捉摸。星形膠質(zhì)細胞是SEZ中zui豐富的細胞類型，但是它們是否可以區(qū)分為不同功能的細胞，如具有結構、支持神經(jīng)發(fā)生作用的星形膠質(zhì)細胞，這仍然是未知的。 SGZ的星形膠質(zhì)細胞結構上可以分為徑向和水平的星形膠質(zhì)細胞（Seri et al。，2004），而SEZ星形膠質(zhì)細胞（或B型細胞）分為B1和B2兩類。 B1星形膠質(zhì)細胞位于室管膜細胞附近，并且增殖活性小于更小的、位于基底的B2星形膠質(zhì)細胞（Doetsch等，1997）。使用各種標志物，在SVZ中已經(jīng)描述了的不同的星形膠質(zhì)細胞池，或具有NSC特性（表達PDGFRα-或LeX; Capela和Temple，2002; Jackson等，2006）或扮演結構上的角色（腱生蛋白-C表達的位于SEZ邊界的星形膠質(zhì)細胞或形成NB遷移管; Kazanis等，2007）。星形膠質(zhì)細胞與間隙連接耦聯(lián)，因此能夠形成網(wǎng)絡并從遠處傳輸信息（Giaume and Venance，1998）。因此，在AraC誘導的SEZ祖細胞耗盡之后，甚至在神經(jīng)干細胞的有絲分裂活化之前，它們成為微環(huán)境的傳感器和調(diào)節(jié)劑（Kazanis等，2007）。zui后，重要的是注意到NSC與心室環(huán)境之間存在潛在的重要相互作用，因為SEZ的神經(jīng)干細胞在室管膜細胞之間延伸有單纖毛軸突，從而使其能“品嘗”到生長因子和富含形態(tài)發(fā)生素的CSF（ Alvarez-Buylla等人，2001; Doetsch等人，2002）。zui近纖毛在幾種信號傳導機制中的重要性被高度重視（Singla和Reiter，2006），以前的實驗工作表明，Shh信號通路的基本組成部分位于初級纖毛（Corbit et al，2005; Rohatgi et al ，2007）。在成年CNS中，原發(fā)性纖毛在神經(jīng)發(fā)生中的意義被強調(diào)了，因為發(fā)現(xiàn)當纖毛發(fā)生遺傳性缺失時，SGZ的增殖受到顯著的影響。(Han et al., 2008).

　　2.4 NSC微環(huán)境的信號轉導：分子方面

　　2.4.1 彌散分子

　　成體神經(jīng)源性小室內(nèi)的細胞依賴于生長因子信號傳導、細胞與細胞接觸、細胞與ECM相互作用，以維持細胞更新的動態(tài)平衡，并針對刺激（如損傷）而促進細胞的增殖。生長因子可以源于小室的細胞或來自外部來源的細胞，外部來源主要是CSF和血管。在輸注FGF，EGF和TGFα之后有人報道了SEZ細胞增殖的增加（Craig等，1996; Kuhn等，1997; Wagner等，1999），所有這些都可以源于CSF特別是來自脈絡叢），并且在小室內(nèi)并未確定有其來源。值得注意的是，在這些早期研究中，NSC和祖細胞群體一起分析，不允許鑒定特定的細胞類型。在EGF的情況下，隨后的研究（Doetsch等人，2002）揭示了SEZ的EGF誘導的增殖主要由TaP驅(qū)動。已經(jīng)證明許多血管相關的生長因子調(diào)節(jié)NSC和祖細胞增殖，zui顯著的是VEGF、PDGF和PEDF。 SEZ祖細胞增殖可以通過VEGF體外和心室內(nèi)給藥后增強（Jin et al。，2002），而這種生長因子被認為可以介導SGZ中運動依賴性增殖的上調(diào)（Cao et al，2004）。神經(jīng)干細胞也表達PDGFα受體，其表達水平維持神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞產(chǎn)生之間的平衡。受體在SEZ NSCs中的條件性消除不影響神經(jīng)發(fā)生，但確實導致少突膠質(zhì)細胞產(chǎn)生減少，而腦室內(nèi)PDGFα注入側腦室則增加B型細胞的產(chǎn)生和阻斷成神經(jīng)細胞的產(chǎn)生（Jackson等，2006）。 PEDF是由內(nèi)皮細胞（和室管膜細胞）產(chǎn)生的另一個因子，其被證明在腦室內(nèi)輸注后選擇性地激活NSCs（Ramirez-Castillejo等，2006）。zui后，已知影響NSC /祖細胞行為的血管分泌的其他因子是白血病抑制因子（LIF）（Mi et al，2001）和腦源性神經(jīng)源性因子（BDNF; Leventhal等，1999; Scharfman et al。，2005）。骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）及其受體在SEZ中表達（Colak等人，2008; Lim等，2000）。與胚胎發(fā)育的數(shù)據(jù)一致，他們被認為使祖細胞向神經(jīng)膠質(zhì)細胞分化，在SEZ中它可被室管膜來源的noggin 所拮抗（Lim et al，2000）。然而，zui近的一項研究表明，BMPs在成年神經(jīng)發(fā)生過程中的作用更加復雜，因為條件性刪除NSCs中的BMP通路的信號分子Smad4或室內(nèi)注射Noggin，導致神經(jīng)生成減少，并且少突膠質(zhì)細胞前體細胞遷移到胼胝體（Colak等人，2008）。

　　Shh是已知在發(fā)育過程中調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生和膠質(zhì)發(fā)生的形態(tài)發(fā)生素，它還證明促進海馬顆粒前體細胞增殖（Wechsler-Reya和Scott，1999）以及增加SEZ中的干細胞/前體細胞增殖（Palma et al。2004）。zui近的兩項研究表明，NSCs和TaP都對Shh信號有反應（Ahn和Joyner，2005），Shh對于它們的維持是*的（Balordi和Fishell，2007）。此外，smoothened（Smo）的遺傳缺失（Shh信號通路的一個組成部分）導致SGZ神經(jīng)生成減少，而Smo過表達導致增殖的上調(diào)（Han et al。2008）。在CNS中具有多種調(diào)節(jié)作用的另一種容易擴散的分子是一氧化氮（NO）。有趣的是，嚙齒動物SEZ中的主要細胞類型似乎都不表達NO信號通路的分子。然而，已經(jīng)顯示在SEZ的側向區(qū)域插入成神經(jīng)細胞的氧化氮能神經(jīng)元軸突表達神經(jīng)元NO合成酶（Moreno-Lopez等人，2004）。這導致了這樣的假設：來自神經(jīng)元軸突的NO可能在SEZ中發(fā)揮作用。與此相一致，NO信號抑制劑增加細胞增殖，NO合成酶缺陷小鼠也在SEZ中表現(xiàn)出更高水平的增殖（Moreno-Lopez等人，2004; Packer等，2003; Pinnock等，2007）。

2.4.2細胞和細胞，細胞和ECM的相互作用

　　細胞和細胞ECM信號也可以調(diào)節(jié)成體NSC和祖細胞行為。Notch信號通路（Notch和Jagged）的成員存在于SEZ和SGZ兩者中，如mRNA分析所揭示的（Stump等，2002）。此外，ephrins及其受體存在于成年神經(jīng)源性小室并且均同時呈陽性（Conover等，2000; ephrins-B2 / 3，Eph B1-3，A4）或陰性（Holmberg等，2005; ephrin-A2 ，Eph A7），來調(diào)節(jié)NSC增殖。細胞間的相互作用也可以由鈣粘蛋白依賴的粘附連接或連接蛋白形成的間隙連接介導。盡管在其他成體干細胞小室和胚胎NSC微環(huán)境中存在這些相互作用的證據(jù)（Lathia et al。2007b），但它們在成體NSC小室中的功能相關性尚未確定。在成年神經(jīng)源性小室表達的ECM分子的作用也是難以捉摸的。已經(jīng)顯示出調(diào)節(jié)腦發(fā)育過程中生長因子活性（Garcion等，2004）和在SEZ高度表達的糖蛋白 ——腱生蛋白C被證明對神經(jīng)發(fā)生過程是不必要的（de Chevigny et al， 2006; Kazanis等人，2007）。在zui近的一項研究中，Kerever等（2006）證明，層粘連蛋白豐富的fractones可以捕獲FGF2，從而可以調(diào)節(jié)SEZ中的生長因子濃度和活性，正如其他腦ECM分子所提示的（Bandtlow和Zimmermann，2000）。*糖胺聚糖（Sirko等，2007）和多種軟骨素/皮膚素磺基轉移酶（Akita等，2008）的表達分析也提示ECM在NSC /祖細胞行為中的作用，但直接證據(jù)仍然缺乏。

　　2.4.3 神經(jīng)傳遞

　　在成年NSC小室中發(fā)揮重要作用的另一類分子是神經(jīng)遞質(zhì)。一系列zui近的研究為SEZ中的γ-氨基丁酸（GABA）和SGZ中的和5-羥色胺（5-HT）的這種活性提供了證據(jù)。 GABA是成人CNS中的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，但在SEZ（如發(fā)育中）和SGZ（Ge et al。，2007; Wang et al。，2003; Wang et al。，2005）具有興奮作用。分離的大鼠神經(jīng)母細胞顯示表達GABA-A受體，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)GABA可以減少成神經(jīng)細胞遷移（Bolteus和Bordey，2004）并引起細胞周期退出（Overstreet Wadiche等，2005）。因此，有人提出GABA可以參與神經(jīng)干細胞和成神經(jīng)細胞之間的反饋回路，從而控制給定時間內(nèi)產(chǎn)生的成神經(jīng)細胞的數(shù)量（Liu et al，2005）。5-羥色胺（5-HT），作為抑郁癥治療靶點的神經(jīng)遞質(zhì)，zui近已經(jīng)研究了其在調(diào)節(jié)海馬NSC行為中的作用（Santarelli等，2003）。在出生前階段耗竭5-HT的早期研究顯示，SGZ和SEZ（Brezun和Daszuta，1999）細胞增殖減少。此外，藥理學研究已經(jīng)揭示了幾種5-HT受體在SEZ和SGZ的增殖中的作用。在SEZ，增殖受5HT-1A和2C受體的正調(diào)控，受5HT-1B和2A / 2C的負調(diào)控，而在SGZ中，受5HT-1A正調(diào)控并受5-HT2A / 2C負調(diào)控（Banasr et 2004; Radley和Jacobs，2002）。對5-HT敏感的細胞類型在很大程度上是未知的；然而，zui近的一項研究表明，*是一種通常用于治療抑郁癥的特異性5-羥色胺再攝取抑制劑，選擇性地影響未成熟成神經(jīng)細胞的增殖（Encinas等，2006）。然而，神經(jīng)發(fā)生作為抑郁癥或作為治療干預靶點的作用目前正在深入調(diào)查之中（Elder et al，2006; Grote and Hannan，2007）。

　　來源：威正翔禹/締一生物