子科生物報道：在癌細胞出現(xiàn)時，人體先后派出了自然殺傷細胞和細胞毒性T淋巴細胞對其進行攻擊。當然，癌細胞不會坐以待斃，它們發(fā)生變化，使其不受免疫細胞的注意和攻擊。逃避T細胞不僅可以讓癌細胞擴散，還可以讓它們耐受免疫療法。

zui近，加拿大和美國的研究人員利用CRISPR篩選工具來尋找那些幫助癌細胞逃逸的基因。他們利用六種癌細胞模型，鑒定出180多個基因。這些基因的刪除使得癌細胞對T細胞介導的毒性更敏感或更不敏感。這項成果于9月23日發(fā)表在《Nature》雜志上。

文章的共同第1作者、加拿大多倫多大學唐納利細胞與生物分子研究中心的Keith Lawson表示：“免疫系統(tǒng)與癌癥之間有著曠日持久的戰(zhàn)爭，免疫系統(tǒng)試圖尋找癌細胞并殺死它，而癌細胞的任務就是逃避這種殺戮。”

Lawson及其同事對一組小鼠癌細胞系進行了全基因組CRISPR篩選，其中包括乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌和皮膚癌模型。此次篩選針對19,000多個蛋白編碼基因，在抗原特異性細胞毒性T細胞存在或不存在的情況下培養(yǎng)經(jīng)CRISPR誘變的細胞。

之后他們開始尋找基因，這些基因一旦受到干擾，就會讓癌細胞對T細胞的攻擊變得更敏感或更不敏感?？偟膩碚f，他們確定了182個核心癌癥固有的免疫逃逸基因。

利用癌癥基因組圖譜（Cancer Genome Atlas）中的數(shù)據(jù)，研究人員證實這些免疫逃逸基因與干擾素γ應答、白細胞比例以及PD1耐藥性之間存在關(guān)聯(lián)。他們還指出，核心T細胞抑制類別與淋巴細胞浸潤、細胞溶解指數(shù)、淋巴細胞和CD8+ T細胞比例之間呈正相關(guān)。

在這182個免疫逃逸基因中，多個基因與預期的通路有關(guān)，包括抗原呈遞、Jak-Stat信號通路和NFκB信號通路。不過也有不少基因之前并沒有與免疫逃逸相關(guān)聯(lián)，如參與自噬的基因。他們發(fā)現(xiàn)，在抵抗細胞因子IFNγ和TNF誘導的毒性時需要自噬通路的參與。

然而，研究人員也注意到，當一些自噬相關(guān)基因被成對刪除時，這些細胞可能會耐受T細胞活性。這個結(jié)果表明，用靶向自噬基因的療法來治療另一自噬基因突變的患者可能會適得其反，并強調(diào)了理解遺傳相互作用的重要性。

通訊作者、多倫多大學的醫(yī)學遺傳學教授Jason Moffat表示：“我們發(fā)現(xiàn)了這種基因依賴性的*逆轉(zhuǎn)。我們一開始根本沒有預料到這一點。這表明，遺傳背景（也就是存在哪些突變）在很大程度上決定了引入第二種突變會不會對治療產(chǎn)生影響。”