子科生物報(bào)道：近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）在腫瘤臨床治療中取得重要進(jìn)展，但腫瘤組織的低免疫原性以及強(qiáng)烈的免疫抑制微環(huán)境嚴(yán)重制約了其臨床療效。將誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡（ICD）的藥物遞送至腫瘤細(xì)胞，有望克服這一關(guān)鍵難題。但是，腫瘤組織細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）相互交聯(lián)形成了致密的瘤內(nèi)遞送屏障，嚴(yán)重阻滯了藥物在瘤內(nèi)的滲透和遞送。如何突破瘤內(nèi)遞送屏障、將ICD誘導(dǎo)劑高效遞送到腫瘤細(xì)胞，成為增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答、提高ICB治療效果的先決條件。

　　8月16日，《*材料》（Advanced Materials）雜志以“Tumor-Activated Size-Enlargeable Bioinspired Lipoproteins Access Cancer Cells in Tumor to Elicit Anti-Tumor Immune Responses”為題在線發(fā)表了上海藥物所張志文研究員、張翱研究員和李亞平研究員團(tuán)隊(duì)合作的新研究成果。該工作提出并證實(shí)利用腫瘤激活的仿生脂蛋白載體系統(tǒng)突破瘤內(nèi)遞送屏障的遞送策略，將ICD誘導(dǎo)劑高效遞送至瘤內(nèi)腫瘤細(xì)胞，激活抗腫瘤免疫應(yīng)答，顯著增強(qiáng)了anti-PD-1等ICB的治療效果。

　　該研究設(shè)計(jì)合成了ICD誘導(dǎo)劑奧沙利鉑的功能性前藥（N-OXP）、胞內(nèi)微酸響應(yīng)磷脂衍生物（PCP）以及Legumain酶響應(yīng)的蜂毒前肽衍生物（DMPE-PEG-LM），并將其構(gòu)建為腫瘤激活的仿生脂蛋白載藥系統(tǒng)（TA-OBL）。研究發(fā)現(xiàn)TA-OBL能夠高效蓄積在腫瘤部位并滲透進(jìn)入腫瘤深部區(qū)域，到達(dá)腫瘤細(xì)胞并誘導(dǎo)ICD，增強(qiáng)腫瘤免疫原性，使瘤內(nèi)殺傷性T細(xì)胞比例提高4倍，免疫抑制性M2巨噬細(xì)胞降低了77%，并顯著提高了瘤內(nèi)免疫殺傷因子（IFN-γ、IL-12）的水平。在乳腺癌4T1、結(jié)腸癌CT-26等腫瘤模型中，TA-OBL與anti-PD-1、anti-CD47等ICB協(xié)同增效，顯著抑制了腫瘤的生長(zhǎng)并延長(zhǎng)了荷瘤小鼠的生存期。因此，該研究為利用納米載體系統(tǒng)提高瘤內(nèi)藥物遞送提供了一種有效遞送策略，并為增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答提高ICB治療效果提供了一種有意義的探索。

　　上海藥物研究所張志文研究員、張翱研究員和李亞平研究員為本文的共同通訊作者，上?？萍即髮W(xué)和中科院上海藥物所聯(lián)合培養(yǎng)博士生李杰為第1作者。該研究得到了中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（A類）、國(guó)家自然科學(xué)基金、山東省自然基金等項(xiàng)目的資助。