深圳子科生物報(bào)道：鈣離子調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)釋放、細(xì)胞命運(yùn)、肌肉收縮等多種生理過程，是細(xì)胞中zui重要的第二信使之一。細(xì)胞內(nèi)不同部位的鈣離子濃度受到多種鈣離子通道的精確調(diào)控，如控制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/基質(zhì)網(wǎng)中鈣離子釋放的Ryanodine受體等。雖然鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)已被廣泛研究，但鈣離子與通道蛋白相互作用的許多分子細(xì)節(jié)尚不明晰。分子動力學(xué)模擬是研究離子與蛋白相互作用，并提供微觀定量信息的有效手段之一。然而現(xiàn)有的鈣離子模型不能在經(jīng)典分子力場中準(zhǔn)確地計(jì)算鈣離子與蛋白的相互作用，往往大幅度高估鈣離子與蛋白質(zhì)的結(jié)合能。因此，雖然近期多個鈣離子通道結(jié)構(gòu)的解析為計(jì)算模擬研究提供了基礎(chǔ)，但由于已有鈣離子模型的不可靠性，鈣離子的通透機(jī)制無法得到深入的研究。

Nature Communications在線發(fā)表了北大前沿交叉學(xué)科研究院定量生物學(xué)中心、生命科學(xué)聯(lián)合中心宋晨研究組的論文：The Ca2+ permeation mechanism of the ryanodine receptor revealed by a multi-site ion model（多點(diǎn)離子模型揭示的Ryanodine受體（RyR）鈣離子通透機(jī)制）。該研究發(fā)展了一個新的適用于經(jīng)典力場分子動力學(xué)模擬的多點(diǎn)鈣離子模型，與已有鈣離子模型相比大幅提高了鈣離子與蛋白相互作用計(jì)算的準(zhǔn)確度。借助該模型及分子動力學(xué)模擬，該研究*在模擬中觀察到了Ryanodine受體的鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)過程，發(fā)現(xiàn)了該通道的一系列*的微觀轉(zhuǎn)運(yùn)特征，提出了Ryanodine受體中鈣離子的remote knock-on轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。

宋晨研究組發(fā)展了一個新的多點(diǎn)鈣離子模型，通過優(yōu)化其六個可調(diào)節(jié)參數(shù)，該離子模型能定量描述鈣離子在水溶液中的熱力學(xué)及動力學(xué)特征，同時其與多種蛋白的結(jié)合能計(jì)算也更加精確，顯著優(yōu)于已有力場的鈣離子模型。新的離子模型計(jì)算得到的鈣離子-蛋白結(jié)合能與量子力學(xué)及可極化力場結(jié)果相近（圖1），且兼容性高，計(jì)算量低，可方便地用于經(jīng)典非極化力場的分子動力學(xué)模擬中，有助于推進(jìn)鈣離子與蛋白相互作用的分子動力學(xué)模擬研究。鑒于鈣離子在生物體中的重要性，預(yù)期該模型將在生物體系的計(jì)算模擬中獲得廣泛應(yīng)用。

利用上述新發(fā)展的多點(diǎn)鈣離子模型，宋晨研究組對主要分布在骨骼肌細(xì)胞中的Ryanodine受體（RyR1）的開放態(tài)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分子動力學(xué)模擬研究。

結(jié)果表明，鈣離子能夠連續(xù)通過開放態(tài)的RyR1孔道，且所得電導(dǎo)率與實(shí)驗(yàn)相近，進(jìn)一步驗(yàn)證了多點(diǎn)鈣離子模型的準(zhǔn)確性。對模擬軌跡的分析表明，Ryanodine受體的上層管腔區(qū)通過靜電吸引可以高效地收集鈣離子且具有一定的二價陽離子選擇性；在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中，鈣離子幾乎保持完整的第1水合層通過孔道區(qū)；RyR1的窄孔道區(qū)僅被一個鈣離子占據(jù)，呈現(xiàn)one-at-a-time的占據(jù)特征，且該離子退出孔道區(qū)時往往伴隨著過濾區(qū)中其它鈣離子的進(jìn)入。鈣離子間更強(qiáng)的靜電排斥及RyR1較短的孔道狹窄區(qū)域被認(rèn)為是呈現(xiàn)該特征的主要原因。

該研究據(jù)此現(xiàn)象提出了鈣離子的remote knock-on通透機(jī)制，即鈣離子借助較強(qiáng)的遠(yuǎn)程靜電排斥作用一次一個地通過孔道狹窄區(qū)域，與已知其它離子通道的通透方式顯著不同。上述結(jié)果和新機(jī)制的提出有助于理解RyR通道的高電導(dǎo)性及低選擇性特性，為鈣離子通道通透性及選擇性的研究提供了重要信息。

北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院定量生物學(xué)中心、生命科學(xué)聯(lián)合中心宋晨研究員為該論文的通訊作者。定量生物學(xué)中心宋晨研究組的張愛華博士為論文第1作者，博士后于華、博士生劉春宏參與了該研究工作。研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金委和生命科學(xué)聯(lián)合中心的經(jīng)費(fèi)資助。生命科學(xué)聯(lián)合中心高性能計(jì)算平臺為該研究提供了部分計(jì)算資源。