隨著屠呦呦獲得諾貝爾獎(jiǎng)，青蒿素為更多人了解和熟悉（萬鋼：屠呦呦獲諾獎(jiǎng)是中國(guó)科學(xué)家集體榮耀）。近期，來自復(fù)旦大學(xué)的研究人員證實(shí)，青蒿素衍生物——青蒿素甲醚（ATM）能夠促進(jìn)白色脂肪褐化，同時(shí)增強(qiáng)褐色脂肪的功能而預(yù)防肥胖，這項(xiàng)研究以“Letter to the Editor”的形式發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊《Cell Research》。本文通訊作者是復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院的湯其群教授和黨永軍教授。延伸閱讀：英研究顯示青蒿素類藥物也可治療外傷；青蒿素可對(duì)100多種蛋白質(zhì)發(fā)生作用 研究稱還會(huì)被血紅素激活。 

在這篇文章中，作者指出，肥胖及其相關(guān)疾病已經(jīng)成為一種性的流行病。肥胖會(huì)導(dǎo)致多種慢性疾病，如脂肪肝、2型糖尿病和心血管疾病，甚至?xí)黾幽承┌┌Y的風(fēng)險(xiǎn)。目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了五種藥物用于長(zhǎng)期體重管理，但是，由于療效溫和和不利的副作用，在獲得令人滿意的臨床結(jié)果之前，還有很長(zhǎng)的路要走。

目前的抗肥胖藥物主要集中在，通過減少脂肪吸收或抑制食欲來限制能量攝入。目前沒有“使用藥物治療通過提高能源動(dòng)員而成功治療肥胖”的臨床記錄。通過棕色脂肪組織（BAT）和白色脂肪組織（WAT）褐變而來的米色脂肪組織的產(chǎn)熱作用，近年來正成為一種對(duì)抗肥胖的一種新興戰(zhàn)略。生熱作用以熱的形式驅(qū)散能量，來提高代謝平衡。這個(gè)過程是通過解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）的激活而實(shí)現(xiàn)的。

UCP1對(duì)于產(chǎn)熱脂肪細(xì)胞（包括棕色和米色脂肪細(xì)胞）是*的，可作為這些細(xì)胞的一個(gè)形態(tài)和功能標(biāo)記。已有研究報(bào)道了一些化合物可激活生熱作用。研究發(fā)現(xiàn)，這些化合物對(duì)代謝產(chǎn)生了有益的作用，并且增強(qiáng)生熱作用，后來被確定為一種機(jī)制。到目前為止，還沒有進(jìn)行過高通量的篩選來尋找小分子化合物，激活生熱作用用于藥理學(xué)應(yīng)用，例如治療肥胖或其他相關(guān)性代謝疾病。

基于這個(gè)目的，該研究小組建立了兩種高通量方法。3T3-L1細(xì)胞是一種定性清楚的前脂肪細(xì)胞系，能分化成典型的白色脂肪細(xì)胞。在3T3-L1細(xì)胞的分化過程中，UCP1的表達(dá)幾乎檢測(cè)不到。因此，該研究小組推斷，UCP1在3T3-L1細(xì)胞中的表達(dá)，可作為白色脂肪褐變的一個(gè)讀數(shù)，這一系統(tǒng)可用來確定引起生熱作用的化合物。研究人員將3T3-L1細(xì)胞接種到96孔板，然后在標(biāo)準(zhǔn)分化條件下（存在或缺乏各種化合物），發(fā)展成為成熟脂肪細(xì)胞。油紅O染色被用來消除對(duì)脂肪生成有害的化合物。不影響脂質(zhì)積累的化合物，進(jìn)行一步式PCR，以檢測(cè)褐變相關(guān)基因的表達(dá)，包括UCP1。

總的來說，研究人員篩選了3000個(gè)化合物，并鑒定出了一個(gè)候選化合物青蒿素甲醚（ATM）。暴露于ATM的3T3-L1細(xì)胞體積更小，并包含多個(gè)小脂滴，這是產(chǎn)熱脂肪細(xì)胞的典型特征。一步式qPCR顯示，在ATM處理后，褐變相關(guān)基因（如PRDM16、PGC1a和UCP1）的相對(duì)mRNA水平有所升高。研究人員在C3H10T1/2細(xì)胞（是一種間充質(zhì)干細(xì)胞系，可被誘導(dǎo)成經(jīng)歷脂肪形成的發(fā)展）中繼續(xù)確證了ATM的褐變影響。

ATM處理的C3H10T1/2細(xì)胞表現(xiàn)出產(chǎn)熱脂肪細(xì)胞的典型形態(tài)：體積更小，包含多室的脂滴。褐變相關(guān)基因（如UCP1、PGC1α和PRDM16）以及線粒體基因Cyto C的表達(dá)水平，以劑量依賴性的方式被ATM上調(diào)。此外，在ATM處理的C3H10T1/2細(xì)胞中，研究人員觀察到了廣泛的線粒體生物合成。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證ATM的褐變效應(yīng)，研究人員從雄性C57BL6/J小鼠的腹股溝脂肪組織中分離出了包含初級(jí)脂肪前體細(xì)胞的基質(zhì)血管組分（SVFs）。暴露于ATM的SVFs發(fā)育成為褐色樣的脂肪細(xì)胞，特征是多室脂滴和褐變相關(guān)基因的表達(dá)增強(qiáng)。總而言之，這項(xiàng)研究指出，在白色脂肪細(xì)胞的分化過程中，ATM可誘導(dǎo)褐變。相反，在先前確定的生熱作用活化化合物中，白藜蘆醇和雙水楊酯可增強(qiáng)BAT的功能，而小檗堿主要促進(jìn)成熟棕色脂肪細(xì)胞和白色脂肪細(xì)胞中的生熱作用。

該研究小組還探討了ATM誘導(dǎo)的褐變的機(jī)制。與以前的研究結(jié)果一致， p38 MAPK/ATF2軸對(duì)于生熱作用是*的，Akt/mTOR通路在褐變過程中去活化，在ATM或DHA誘導(dǎo)的C3H10T1/2 細(xì)胞褐變過程中，p38 MAPK/ATF2軸被激活，Akt/mTOR通路去活化。這表明，在脂肪形成過程中，青蒿素衍生物可能通過調(diào)節(jié)著兩個(gè)通路，誘導(dǎo)褐變，而預(yù)防肥胖。青蒿素衍生物的分子靶標(biāo)還有待于進(jìn)一步表征。

總之，該研究小組提出，青蒿素衍生物可在嚙齒類動(dòng)物模型中預(yù)防肥胖，并改善與肥胖相關(guān)的代謝性疾病。在體外，當(dāng)存在青蒿素衍生物的時(shí)候，脂肪前體細(xì)胞或間充質(zhì)干細(xì)胞在脂肪細(xì)胞分化過程中獲得了褐變特征；在體內(nèi)，這些衍生物在WAT中誘導(dǎo)褐變，并在BAT中促進(jìn)生熱作用。青蒿素是古老中藥的一筆寶藏，幾十年來它為數(shù)以百萬計(jì)的瘧疾患者帶來了益處。研究人員謹(jǐn)慎而又樂觀的估計(jì)，這種化合物及其衍生物在未來將有益于更多的人。

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