我想向您介紹您在開發(fā)活體生物治療產(chǎn)品 （LBP） 時(shí)可能遇到的一些障礙，以及 List Labs 如何幫助您克服這些障礙。

利用細(xì)菌的潛力創(chuàng)造更健康的世界是我們公司的使命。我們的歷史和經(jīng)驗(yàn)一直致力于細(xì)菌 - 細(xì)菌可以產(chǎn)生什么 - 培養(yǎng)細(xì)菌，純化蛋白質(zhì)和多糖。List Lab熱衷于為創(chuàng)新者提供優(yōu)質(zhì)細(xì)菌產(chǎn)品，用于疫苗和醫(yī)療產(chǎn)品的研發(fā)，并為LBP等變革性療法提供合同開發(fā)和制造服務(wù)。

我很高興與大家分享，List Labs 已與 BetterLife Pharma 合作開發(fā)和生產(chǎn) Altum Pharmaceutical 用于治療 COVID19 的新型變革性療法。很榮幸能夠參與應(yīng)對(duì)這十年中最大的挑戰(zhàn)之一。

誰是 List Labs？

List 是一家位于加利福尼亞州的私營、女性擁有和經(jīng)營的公司，我們大約四分之一的員工擁有高級(jí)學(xué)位。最初，我們業(yè)務(wù)的核心部分是制造細(xì)菌產(chǎn)品。從 1978 年銷售一種細(xì)菌產(chǎn)品開始，我們現(xiàn)在擁有 100 多種庫存產(chǎn)品，包括一種 GMP 產(chǎn)品。List Labs 是一個(gè)符合 GMP 標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)施，但我們不僅僅是一個(gè)先進(jìn)設(shè)備的集合，List 遠(yuǎn)比其各部分的總和要大得多。活體生物治療項(xiàng)目不是一個(gè)千篇一律的過程，我們是唯Y有資格提供洞察力和靈活性來滿足每個(gè)單獨(dú)項(xiàng)目的需求和要求的資格。我們通常一次承擔(dān) 2 到 3 個(gè)微生物組項(xiàng)目，為您的項(xiàng)目提供個(gè)性化的關(guān)注和取得成功所需的關(guān)鍵優(yōu)勢。

我們符合 cGMP 標(biāo)準(zhǔn)的工廠擁有 7 個(gè)專業(yè)設(shè)計(jì)的生產(chǎn)套件，可在需要時(shí)隔離產(chǎn)品活動(dòng)和孢子控制。在GMP生產(chǎn)之前，這些套件會(huì)經(jīng)過蒸汽過氧化氫處理，以確保您的產(chǎn)品質(zhì)量。由于設(shè)施和設(shè)備選項(xiàng)的設(shè)計(jì)，我們有能力同時(shí)生產(chǎn)多種產(chǎn)品。

憑借數(shù)十年來為我們的產(chǎn)品和合作伙伴培養(yǎng)各種微生物的經(jīng)驗(yàn)和 GMP 生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，向微生物組領(lǐng)域的過渡是我們能力和專業(yè)知識(shí)的自然延伸。大約7年前，我們與合作伙伴一起開始了一個(gè)項(xiàng)目，以開發(fā)和制造活細(xì)菌產(chǎn)品。在新興的微生物組領(lǐng)域中率x推出的微生物組之一。

我們現(xiàn)在已經(jīng)開展了數(shù)十個(gè)項(xiàng)目，用于腸道、皮膚、女性陰道和泌尿道健康以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的適應(yīng)癥。我們生產(chǎn)用于I期和II期臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品。我們已經(jīng)生產(chǎn)了 20 多種不同的 LBP 產(chǎn)品。這些項(xiàng)目不僅包括制造，而且通常需要大量的開發(fā)，其中許多直接來自學(xué)術(shù)工作臺(tái)，除了搖瓶或瓶子培養(yǎng)之外，幾乎沒有開發(fā)。我們是致力于您項(xiàng)目成功的合作伙伴，并作為您團(tuán)隊(duì)的延伸。

讓我們用攀登珠穆朗瑪峰作為類比。我們和你一起爬山，就在你身邊。這是一個(gè)很好的比喻，因?yàn)槟阍礁?，它就越難，你在底部做什么，你的準(zhǔn)備將決定你在頂部的成敗。緊迫的時(shí)間表，預(yù)算限制，這些是我們可以看到的剪切懸崖，但等待的許多障礙是看不見的黑冰，或無底的裂縫......我知道這有點(diǎn)戲劇化，但將 LBP 推向市場也大同小異，充滿了潛在的陷阱。

所以，今天我想和你分享這些陷阱的樣子，讓你一瞥List Labs如何幫助你避免成為眾多永遠(yuǎn)無法實(shí)現(xiàn)最終目標(biāo)的人之一。

應(yīng)變來源

如果你從這次演講中學(xué)到了什么，那應(yīng)該是這個(gè)。“明智地選擇！”您選擇的菌株是在項(xiàng)目的早期做出的，在上升過程中改變甚至“引用”相同的物種都會(huì)產(chǎn)生復(fù)合影響。如果您需要更換菌株，則需要在進(jìn)行所有開發(fā)時(shí)重復(fù)所有體內(nèi)和體外檢測。結(jié)果可能非常昂貴，并導(dǎo)致您的時(shí)間表出現(xiàn)重大延誤。被鑒定為特定物種的菌株不等于被鑒定為同一物種的另一個(gè)菌株。每個(gè)菌株都是DU一wu二的，對(duì)您的菌株和適應(yīng)癥很重要的特征或表型可能不能代表另一個(gè)菌株，盡管它們被鑒定為同一物種。

但無論您選擇的菌株是什么，我們很可能以前使用過它或類似的菌株。這是一份樣本清單，雖然不是詳盡無遺的，但我們合作過的菌株，當(dāng)然不會(huì)泄露我們客戶的任何機(jī)密性。

無動(dòng)物介質(zhì)更換

另一個(gè)潛在的障礙是用不含動(dòng)物的替代品取代培養(yǎng)基。由于您需要建立無 BSE/TSE 的產(chǎn)品，因此許多客戶選擇改用無動(dòng)物培養(yǎng)基。這并非微不足道，因?yàn)橛性S多動(dòng)物源性成分難以替代，并且是生物體強(qiáng)勁生長所必需的。如下圖所示，與不含動(dòng)物的基礎(chǔ)培養(yǎng)基相比，基于動(dòng)物的培養(yǎng)基缺少關(guān)鍵的動(dòng)物源性成分，當(dāng)客戶找到我們時(shí)，他們沒有成功更換。在無動(dòng)物培養(yǎng)基中的生長可能會(huì)影響生長速率、最終細(xì)胞密度、表型（這可能是您的適應(yīng)癥的重要特征）、效力和活力。所有這些都會(huì)影響該過程的規(guī)模，以便有足夠的活細(xì)胞來滿足您的劑量要求。這直接影響您的投資回報(bào)。

但我們知道如何解決這個(gè)問題。這是一個(gè)使用我之前向您展示的圖表的示例，其中生長速率和最終細(xì)胞密度在沒有非常關(guān)鍵的動(dòng)物源性成分的情況下受到影響。一旦我們確定了合適的替代品，我們就表現(xiàn)出與動(dòng)物源性培養(yǎng)基相似或更好的生長。然后，我們通過工藝改進(jìn)實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞密度的進(jìn)一步提高，從而使細(xì)胞密度提高了 5-10 倍。

保持生存能力

另一個(gè)陷阱是在整個(gè)過程中失去生物體的活力。這是活體生物治療產(chǎn)品的典型制造工藝流程。最初，菌株在種子培養(yǎng)物中厭氧或有氧培養(yǎng)，并接種到大型容器（例如不銹鋼生物反應(yīng)器或一次性生物反應(yīng)器）中，然后通過切向流過濾收獲，配制，凍干，篩分，然后填充到小瓶，施用器或配制以填充膠囊。

不同的生物體對(duì)可能影響其活力的過程有不同的敏感性，包括收獲菌株的生長階段、收獲過程以及收獲期間或凍干、篩分和封裝過程中的環(huán)境。了解生物體在整個(gè)過程中的生存能力對(duì)于了解開發(fā)工作的重點(diǎn)非常重要。

我們了解這些風(fēng)險(xiǎn)，以及我們可以使用哪些工具在工藝結(jié)束時(shí)提高活生物體的產(chǎn)量。通過優(yōu)化這些變量，我們已經(jīng)證明可行性大幅提高 2 到 100 倍。

縱向擴(kuò)展

另一個(gè)需要克服的障礙是該過程的規(guī)模擴(kuò)大。我們通常從試管、瓶或搖瓶規(guī)模的工藝開始，這需要大量的放大開發(fā)。栽培和收獲的工藝開發(fā)應(yīng)按比例縮小，以便通過必要的工藝控制來展示類似的性能，從而大規(guī)模預(yù)測性能。List 有 1L 生物反應(yīng)器和收割過程的縮小版本，因此我們可以隔離特定變量并了解對(duì)過程的影響。我們通常執(zhí)行 10 倍的放大，從 1L 到 10L 再到 100L 工藝，以最大限度地減少大規(guī)模的意外并提供穩(wěn)健的工藝。您的開發(fā)時(shí)間表和成本應(yīng)包括這些活動(dòng)。

QC分析開發(fā)

LBP QC 分析開發(fā)的一個(gè)障礙是生物負(fù)載測定 USP<61>/<62 的開發(fā)>這對(duì)于活生物體來說并不簡單。對(duì)于LBPs，這些檢測需要針對(duì)每種生物體進(jìn)行定制和開發(fā)，我們?cè)谶@些檢測方面擁有豐富的經(jīng)驗(yàn)。我們還能夠通過不僅從事制造工作，而且通過內(nèi)部分析開發(fā)來為客戶提高效率。分析分析對(duì)于過程中測試和最終 QC 測試都是必要的。