增強干擾素抗感染能力新策略

當(dāng)流感等病毒侵入機體，干擾素是首先站出來抵御襲擊的蛋白之一。干擾素也具有抑制腫瘤生長和自身免疫疾病的作用，醫(yī)生們會使用干擾素藥物來癌癥和多發(fā)性硬化癥患者。不過由于患者機體對外來干擾素產(chǎn)生排斥或者對干擾素效果產(chǎn)生抵抗，這種治療有時也會以失敗告終。

賓州大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們進(jìn)行了一項新研究，提出了增強干擾素抗感染能力的新策略。研究提出，通過靶標(biāo)干擾素信號通路中的特殊分子，藥物能夠增強患者自身干擾素的活性，提升免疫系統(tǒng)抗擊病毒的能力。而這樣的藥物也將有望用于治療一些癌癥和自身免疫疾病。該文章發(fā)表在美國國家*院刊PNAS上。

“我們研究的實踐意義是向人們展示，使用新藥物能夠激活個體自身的干擾素，減量使用一些現(xiàn)有藥物也有望達(dá)到同樣效果，”文章的資深作者，賓州大學(xué)動物科學(xué)系教授Serge Fuchs說。

在這項研究中，貓是功不可沒的大功臣。小鼠是選擇模式生物時的常規(guī)選擇，但干擾素通路中有一個分子元件是小鼠缺乏而人貓共有的。為此，研究人員分別在人類細(xì)胞和感染自然疾病的貓中檢驗了干擾素通路的激活效果。小鼠是很方便的選擇，不過它們并不總能很好的代表人體疾病，”Fuchs說。“獸醫(yī)學(xué)中的疾病是自然發(fā)生的，雖然使用起來不那么方便，但它們卻能夠更真實的再現(xiàn)一些人體疾病。”

干擾素在抵御病毒時，會結(jié)合到細(xì)胞上的干擾素受體觸發(fā)一系列分子事件，合成蛋白以阻礙病毒復(fù)制或刺激其他免疫應(yīng)答反應(yīng)。但干擾素太多會對宿主有害，因此該信號傳導(dǎo)級聯(lián)中內(nèi)置有剎車，即干擾素通過另一個分子通路使細(xì)胞移除其受體，以免免疫系統(tǒng)無限地發(fā)動攻擊。

研究人員了解了這些通路之后，開始著手解決一個細(xì)胞生物學(xué)上的悖論。干擾素信號通路中許多步驟都包括給蛋白添加一個磷酸分子。干擾素會觸發(fā)信號通路使細(xì)胞去除其受體，干擾素也會促進(jìn)其受體的磷酸化，但磷酸化的干擾素受體會抵抗移除，這就形成了一個悖論。研究者們推測，在上述通路中應(yīng)該有另一個酶負(fù)責(zé)去除受體上的磷酸分子，使其能夠被移除，以緩和免疫系統(tǒng)對病毒的應(yīng)答反應(yīng)。

事實也的確如此，研究人員發(fā)現(xiàn)蛋白*磷酸酶1 B（PTP1B）就是一種這樣的酶。研究顯示，阻斷PTP1B能夠減少干擾素受體的移除，使干擾素信號傳導(dǎo)增強。研究人員使用感染了丙肝的人體細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)添加PTP1B抑制劑使少量干擾素有效阻止了病毒復(fù)制，而且在感染了水泡性口炎病毒vesicular stomatitis的人體細(xì)胞中也有同樣的效果。

實際上制藥公司已經(jīng)開發(fā)了多種抑制PTP1B活性的藥物，這是因為PTP1B能夠作用于瘦素受體，而這一通路負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)飽足感、食欲和增重。在過去十年中，人們開發(fā)了大量PTP1B抑制劑來治療肥胖癥與糖尿病。

小鼠缺乏PTP1B作用受體，而自然發(fā)病的貓或狗等動物能夠更好的模擬許多人類疾病。因此，研究人員使用五只患有慢性口腔炎癥的貓來研究PTP1B抑制劑對病毒感染的作用。這些貓接受PTP1B抑制劑注射兩周后，炎癥得到了顯著改善，說明這些藥物有望用于治療感染。

干擾素能夠抑制腫瘤和多發(fā)性硬化癥，由此研究人推測PTP1B可能作為癌癥和自身免疫疾病的治療靶標(biāo)。下一步，他們計劃在貓科免疫缺陷病毒模型或貓版AIDS中測試PTP1B抑制劑的作用。
增強干擾素抗感染能力新策略