生物通報道 由德克薩斯州立大學(xué)醫(yī)學(xué)健康中心研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組在新研究中證實在磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（PDPK1）核易位通過刺激增殖和抗凋亡信號從而促使了腫瘤發(fā)生。這一研究發(fā)現(xiàn)為有效治療磷脂酰肌醇3激酶（Phosphoinositide 3 kinase，PI3K）信號激活癌癥指明了新方向。相關(guān)成果發(fā)表在11月6日的《科學(xué)信號》（Science Signaling）雜志上。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是華人科學(xué)家、美國得克薩斯州立大學(xué)醫(yī)學(xué)健康中心圣安東尼奧分校劉鋒（Feng Liu）教授。其主要從事于糖尿病，肥胖，及胰島素抵抗分子機理的研究。在Nature Cell Biology, PNAS, JBC等雜志發(fā)表論文70多篇，曾獲得美國糖尿病協(xié)會生涯發(fā)展獎（Career Development Award）、美國心臟病協(xié)會以已故美國總統(tǒng)倫敦-強生命名的科學(xué)研究獎等。
PI3K是一種與細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的脂類分子，它參與調(diào)控多種生物學(xué)事件，如細胞分化、增殖以及細胞周期和能量代謝等。PI3K和其下游分子*/*蛋白激酶Akt（或PKB）所組成的信號通路因其與腫瘤發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性，近年來備受矚目。 PI3K-Akt信號通路在廣泛的人類腫瘤譜中失調(diào)， 該通路某些成分的突變所導(dǎo)致的功能獲得或功能缺失能夠引起細胞轉(zhuǎn)化，這條通路調(diào)節(jié)腫瘤細胞的增殖和存活, 與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移行為也密切相關(guān)，因此當(dāng)前成為了靶向性*的研究熱點。
以往的研究證實PI3K-Akt信號激活其中的一種機制就是招募磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（phosphoinositide-dependent protein kinase 1 ，PDPK1），與PI3K生成的磷酸肌醇結(jié)合激活它，從而在質(zhì)膜胞質(zhì)側(cè)磷酸化*/*激酶Akt。然而，近期有研究發(fā)現(xiàn)在PI3K信號激活的細胞中，一些PDK1定位到了細胞核中，然而目前對于其分子作用仍不是很清楚。
在這篇文章中，研究人員在小鼠胚胎成纖維細胞（MEFs）中證實PDK1核定位促進了Akt依賴的細胞增殖，抑制了抗凋亡信號。核PDK1通過抑制FOXO3A依賴的p27Kip1編碼基因轉(zhuǎn)錄促進細胞增殖，通過抑制c-Jun氨基末端激酶（JNK）促進了細胞存活。具有核定位PDK1的細胞顯示非貼附性生長（anchorage-independent growth）。當(dāng)研究人員將將表達核定位突變PDK1的MEFs的移植到無胸腺的裸鼠中證實其可以導(dǎo)致實體瘤形成。分析人類前列腺腫瘤樣本，證實胞質(zhì)定位的PDK1只與早期、低風(fēng)險腫瘤有關(guān)，而核定位PDK1則與高風(fēng)險腫瘤有關(guān)。這些結(jié)果表明PDK1核定位與腫瘤分級密切相關(guān)。
新研究結(jié)果表明細胞核中的PDK1是致癌性的，核易位PDK1在小鼠和人類的致癌細胞轉(zhuǎn)化及腫瘤進展中起重要作用。治療性阻斷PDK1核易位有可能治療PI3K活性激活的癌癥的一條有潛力的新策略。
來源：生物通
