來自中科院上海生科院神經所，生化與細胞所的研究人員發(fā)現(xiàn)了阿片受體相互功能調控的新機制，這為提高阿片類鎮(zhèn)痛劑的鎮(zhèn)痛效果提供了一種新策略。這一研究成果公布在Cell出版社旗下的Neuron雜志上。

這項研究由中科院上海生科院神經所張旭研究組和生化與細胞所鮑嵐研究組合作完成，這兩位科學家伉儷均在各自的領域獲得了杰出的成果，分別獲得過國家自然科學杰出青年基金。其他研究人員包括神經所研究生何紹球、管吉松和生化細胞研究所研究生張振寧等。

*等阿片類藥物是目前zui有效的鎮(zhèn)痛藥，但易造成耐受和依賴等副作用。脊髓中阿片肽及其受體組成痛覺抑制性調制系統(tǒng)，其中μ阿片受體介導*等鎮(zhèn)痛藥的作用，δ阿片受體介導內源性腦啡肽的作用。以往研究提示δ阿片受體可以與μ阿片受體形成異源多聚體，同時負向調控μ阿片受體介導的鎮(zhèn)痛功能。然而，人們對其中的機制還了解得很少。

在這篇文章中，研究人員通過一系列的實驗發(fā)現(xiàn)，阻止μ阿片受體進入δ阿片受體介導的受體降解途徑可以增強μ阿片受體介導的鎮(zhèn)痛效力。在δ阿片受體特異性的激動劑刺激下，位于細胞膜上的δ阿片受體和μ阿片受體共同被內吞進入細胞內，并主要進入溶酶體進行降解。他們還發(fā)現(xiàn)μ阿片受體的*次跨膜段介導了其與δ阿片受體的結合，因此設計了將幫助大分子穿膜的TAT肽段連接于μ阿片受體*次跨膜段C端的干擾蛋白，用于解除脊髓痛覺傳導通路中兩類阿片受體間的相互作用。動物實驗表明，注射該干擾蛋白可以阻礙脊髓內的δ阿片受體和μ阿片受體相互作用，不但提高了*的鎮(zhèn)痛效果，而且降低*的耐受作用。這些結果提示，激活δ阿片受體可以造成兩類阿片受體的共同內吞和降解，該機制對μ阿片受體的脫敏起著很重要的調節(jié)作用。該研究結果為提高阿片類鎮(zhèn)痛劑的鎮(zhèn)痛效果提供了一種新策略。


原文摘要：

Facilitation of -Opioid Receptor Activity by Preventing -Opioid Receptor-Mediated Codegradation

-opioid receptors （DORs） form heteromers with -opioid receptors （MORs） and negatively regulate MOR-mediated spinal analgesia. However, the underlying mechanism remains largely unclear. The present study shows that the activity of MORs can be enhanced by preventing MORs from DOR-mediated codegradation. Treatment with DOR-specific agonists led to endocytosis of both DORs and MORs. These receptors were further processed for ubiquitination and lysosomal degradation, resulting in a reduction of surface MORs. Such effects were attenuated by treatment with an interfering peptide containing the first transmembrane domain of MOR （MORTM1）, which interacted with DORs and disrupted the MOR/DOR interaction. Furthermore, the systemically applied fusion protein consisting of MORTM1 and TAT at the C terminus could disrupt the MOR/DOR interaction in the mouse spinal cord, enhance the morphine analgesia, and reduce the antinociceptive tolerance to morphine. Thus, dissociation of MORs from DORs in the cell membrane is a potential strategy to improve opioid analgesic therapies.

來源：生物通