該研究主要揭示了組蛋白去甲基化酶KDM4B和KDM6B調(diào)控間充質(zhì)干細胞成骨向分化的分子機制。由于組蛋白去甲基化酶（裸鼠甲基化酶,豬甲基化酶）具有化學可修飾性，本研究成果為間充質(zhì)干細胞命運選擇的調(diào)控提供了全新的思路，同時也為干細胞介導的再生醫(yī)學和代謝性骨疾病，如骨質(zhì)疏松癥治療方法的研究開辟了新的方向。
人骨髓間充質(zhì)干/基質(zhì)細胞是一種多能性祖細胞，具有多向分化潛能，包括分化為成骨細胞和脂肪細胞。雖然對MSC命運轉(zhuǎn)錄調(diào)控的研究取得了重大進展，但對MSC分化表觀遺傳學調(diào)控人們確知之甚少。本研究表明，組蛋白去甲基化酶KDM4B和KDM6B通過消除H3K9me3和H3K27me3甲基化修飾，在骨髓間充質(zhì)干細胞向成骨細胞分化的決定過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。去除KDM4B或KDM6B顯著降低MSC向成骨細胞分化，并且增加向脂肪細胞的分化。
其機制是，KDM6B通過消除H3K27me3控制HOX基因的表達，而KDM4B消除H3K9me3以促進 DLX的表達。重要的是，H3K27me3及H3K9me3陽性的骨髓MSCs在去除卵巢和衰老小鼠體內(nèi)顯著升高。在這些小鼠體內(nèi)脂肪生成作用是高度活躍的。由于組蛋白去甲基化酶是可化學修飾的，KDM4B和KDM6B可能作為治療靶點，控制MSC分化命運的選擇，并為骨代謝疾病，如骨質(zhì)疏松癥的新治療方法的研發(fā)提供線索。
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