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人和酵母等真核生物中存在一類含有JmjC結(jié)構(gòu)域的蛋白家族，研究表明它們中的許多成員具有組蛋白去甲基化酶活性，并且都利用Fe2+和α-酮戊二酸為輔因子。人源JMJD2A可以特異性的去甲基化H3K36me3/2和H3K9me3/2。Rph1是人源JMJD2A在釀酒酵母中的同源物，可以特異性的去甲基化H3K36me3/2，這種活性在某些轉(zhuǎn)錄激活基因的轉(zhuǎn)錄延伸過程中發(fā)揮重要的促進(jìn)作用。
丁建平組的博士生常媛媛等人解析了Rph1催化核心區(qū)域的結(jié)構(gòu)，以及與Ni2+和α-酮戊二酸的復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。其中，Ni2+用來模擬Fe2+的結(jié)合形式。Rph1的催化核心區(qū)域具有與全長(zhǎng)蛋白一樣的組蛋白去甲基化酶活性和底物特異性。這些結(jié)構(gòu)揭示Rph1催化核心區(qū)由JmjN結(jié)構(gòu)域、長(zhǎng)的b-發(fā)卡結(jié)構(gòu)、由a-螺旋和環(huán)狀區(qū)域形成的混合結(jié)構(gòu)域、和JmjC結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。在催化核心中心，Ni2+通過與三個(gè)保守的氨基酸（His235，Glu237和His323）和a-酮戊二酸形成配位鍵來穩(wěn)定其結(jié)合，同時(shí)a-酮戊二酸還以與三個(gè)保守氨基酸（Tyr183，Asn245和Lys253）的側(cè)鏈形成氫鍵作用。根據(jù)Rph1核心區(qū)的結(jié)構(gòu)與JMJD2A核心區(qū)結(jié)合H3K36me3肽段復(fù)合物的結(jié)構(gòu)比對(duì)，我們推測(cè)Rph1的底物結(jié)合位點(diǎn)位于核心區(qū)域的表面，主要由長(zhǎng)的b-發(fā)卡結(jié)構(gòu)、a-螺旋和環(huán)狀區(qū)域形成的混合結(jié)構(gòu)域、以及保守的JmjC結(jié)構(gòu)域構(gòu)成；甲基化的H3K36可以伸入到JmjC結(jié)構(gòu)域形成的口袋中，通過與幾個(gè)保守氨基酸的氫鍵作用來穩(wěn)定其結(jié)合。基于這些分析和比較，結(jié)合點(diǎn)突變、體外組蛋白去甲基化酶活檢測(cè)和酵母表型篩選實(shí)驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)突變與Ni2+、a-酮戊二酸和肽段結(jié)合位點(diǎn)的氨基酸后，Rph1喪失酶活性，同時(shí)也喪失在酵母體內(nèi)促進(jìn)轉(zhuǎn)錄延伸的功能、從而導(dǎo)致酵母生長(zhǎng)缺陷。以上的研究結(jié)果揭示了釀酒酵母中組蛋白去甲基化酶Rph1底物特異性識(shí)別和催化機(jī)制。
該項(xiàng)工作得到國(guó)家*、國(guó)家自然科學(xué)基金委、*和上海市科委的經(jīng)費(fèi)支持。
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