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Cell子刊：癌癥相關(guān)Yorkie蛋白的正調(diào)節(jié)激酶

閱讀：335發(fā)布時(shí)間：2012-8-23

Hippo腫瘤抑制通路通過(guò)抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)凋亡來(lái)調(diào)控組織的大小。這一通路的核心組分，Hpo、Salvador、Warts （Wts）、和 Mats形成一個(gè)激酶級(jí)聯(lián)效應(yīng)抑制該通路的轉(zhuǎn)錄因子Yorkie蛋白的活性。Hipk激酶是一類保守的*/*蛋白激酶，通過(guò)調(diào)節(jié)多種轉(zhuǎn)錄因子來(lái)調(diào)控細(xì)胞增殖、分化和凋亡等發(fā)育過(guò)程。

加拿大Simon Fraser大學(xué)SFU的研究人員發(fā)現(xiàn)，蛋白激酶Hipk能調(diào)節(jié)Yorkie蛋白促細(xì)胞增殖的能力，這是發(fā)現(xiàn)Yorkie蛋白的正調(diào)節(jié)激酶。該文章發(fā)表在7月26日的Current Biology雜志上。

SFU分子生物學(xué)和生化教授Esther Verheyen及其學(xué)生Joanna Chen的這項(xiàng)研究顯示，在果蠅中降低蛋白激酶Hipk的水平，能阻斷Yorkie蛋白使細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)的能力。

蛋白激酶Hipk是一類通過(guò)磷酸化控制其他蛋白活性的酶。Yorkie （人類中為Yap）蛋白能誘導(dǎo)果蠅眼睛、腿和翅膀的細(xì)胞組織過(guò)度生長(zhǎng)。在人類的腫瘤中，Yap蛋白的水平通常很高。

在果蠅實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)蛋白激酶Hipk也會(huì)造成細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)，這一現(xiàn)象類似于Yorkie蛋白含量過(guò)多對(duì)組織的影響。隨后，研究人員建立了基因工程果蠅模型，其器官和四肢內(nèi)的Yorkie蛋白含量高但Hipk含量低。研究發(fā)現(xiàn)hipk敲除抑制了Yorkie引發(fā)的過(guò)度生長(zhǎng)和目標(biāo)基因表達(dá)。

在這種情況下，Yorkie無(wú)法再引發(fā)細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)，說(shuō)明Yorkie蛋白在果蠅不同組織（如眼睛、腿和翅膀）中的這種作用，需要Hipk蛋白激酶的存在。

研究發(fā)現(xiàn)Hipk會(huì)在Yorkie蛋白上加上磷酸基團(tuán)，但Hipk不會(huì)影響Yorkie蛋白的穩(wěn)定性和其亞細(xì)胞定位。這可能就是抑制Hipk能夠阻斷Yorkie功能的原因。這是一個(gè)很常見(jiàn)的可逆蛋白活性調(diào)節(jié)方式，這種調(diào)節(jié)方式控制著許多基礎(chǔ)發(fā)育過(guò)程。

隨后研究人員對(duì)一種喪失了磷酸化能力的突變型Hipk進(jìn)行了研究，這種Hipk不能使Yorkie蛋白引發(fā)細(xì)胞增殖或者調(diào)解細(xì)胞生長(zhǎng)。

研究人員正在分析他們發(fā)現(xiàn)的這一新的細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控機(jī)制在不同物種中的保守性，這些物種中還包括小鼠，其Hipk蛋白與人類很類似。

這是發(fā)現(xiàn)對(duì)Yorkie蛋白促細(xì)胞增殖能力進(jìn)行正調(diào)節(jié)的蛋白激酶，其他已知的蛋白激酶都是直接抑制或者阻斷Yorkie作用的，這項(xiàng)研究引發(fā)了分子生物學(xué)界的廣泛興趣。

以此類推，也許在人體中Hipk也是Yap（Yorkie在人體中的形式）過(guò)活躍引發(fā)腫瘤所必需的。那么就能夠通過(guò)抑制或降低Hipk活性，阻止Yap在人體中造成的細(xì)胞過(guò)生長(zhǎng)，并抵御癌癥。


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