癌癥研究越來(lái)越關(guān)注于靶向作用引發(fā)疾病蛋白的療法開發(fā)，其中研究者們對(duì)發(fā)生早期降解的蛋白進(jìn)行了標(biāo)記，近日發(fā)表于雜志Nature上的研究論文中，來(lái)自瑞士巴塞爾弗雷德里希*研究所的科學(xué)家就揭示了特殊化合物如何攔截遍在蛋白連接酶來(lái)靶向作用特殊的蛋白進(jìn)行降解，該機(jī)制或?yàn)榘邢蚪到馓厥獾陌┌Y蛋白提供思路。

過(guò)去10年里，癌癥研究者們不斷尋找利用細(xì)胞的“廢物處理系統(tǒng)”來(lái)誘導(dǎo)促進(jìn)癌癥發(fā)生蛋白的降解，為了誘發(fā)這種蛋白發(fā)生降解，細(xì)胞內(nèi)的蛋白通常需要被處理標(biāo)記進(jìn)行標(biāo)記，而這一過(guò)程通常由遍在蛋白連接酶來(lái)完成，因此研究者們已經(jīng)找到了多種策略來(lái)揭示引發(fā)疾病的蛋白對(duì)遍在蛋白連接酶的敏感性，并且?guī)椭T導(dǎo)疾病蛋白的降解。

這項(xiàng)研究中，研究者表示，一種小型的藥物分子可以通過(guò)將其黏貼在遍在蛋白連接酶上從而“動(dòng)搖”特殊的癌癥蛋白，研究者Thoma說(shuō)道，這是一種新型治療制劑的作用方式，其可以誘導(dǎo)特殊靶點(diǎn)的選擇性降解，而不是抑制酶類的功能；同時(shí)這種方式也闡明了藥理學(xué)研究中出現(xiàn)的一種新模式，而研究人員在分子水平上觀察到了其作用的機(jī)制。

科學(xué)家們通過(guò)調(diào)查沙立度胺的衍生物*描述了這種機(jī)制，在臨床中該藥物可以有效治療某些血液癌癥，比如多發(fā)性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征等，在這些疾病中藥物會(huì)誘導(dǎo)多種和癌癥相關(guān)的蛋白進(jìn)行降解，包括酪蛋白激酶1α (CK1α)；然而研究者并不清楚*如何改變相關(guān)的遍在蛋白連接酶復(fù)合物的特異性，以便酪蛋白激酶1α被標(biāo)記進(jìn)行降解。

通過(guò)闡明DDB1–CRBN晶體結(jié)構(gòu)同*及CK1α的結(jié)合，研究者就闡明了*可以促進(jìn)其同CK1α的結(jié)合，在遍在蛋白連接酶復(fù)合物中，CRBN主要負(fù)責(zé)招募“基底”物質(zhì)，*結(jié)合CRBN后就可以產(chǎn)生一種新型的界面，而這對(duì)于結(jié)合CK1α恰恰是非常必須的。

以藥物*為例，該藥物的效率是基于其可以誘導(dǎo)疾病蛋白酶類降解，而不是抑制酶類的活性，研究者zui后說(shuō)道，通過(guò)揭示小型分子如何將特殊蛋白黏貼到遍在蛋白連接酶上，我們就可以獲得一種“藍(lán)圖”，這或許可以幫助后期我們開發(fā)一系列小型的分子治療藥物。