綠色化工-連續(xù)流生產(chǎn)技術(shù)（二）
1、如何實現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)？
連續(xù)流動化學技術(shù)，一項改變傳統(tǒng)化工的革命性的技術(shù)，代表綠色化學和自動化的方向，開啟精細化工新時代。
作為現(xiàn)代工業(yè)發(fā)展的訴求（或驅(qū)動力），持續(xù)性（Sustainability）和綠色化學（Green Chemistry）需遵循以下的原則：
*原子經(jīng)濟反應(yīng)，是指將反應(yīng)原料中的物質(zhì)盡可能多的轉(zhuǎn)化為目標產(chǎn)物的化學反應(yīng)。
相對傳統(tǒng)化工裝置而言，連續(xù)流動化學是一項革命性的改變傳統(tǒng)化工的技術(shù)，它將為醫(yī)藥化工產(chǎn)業(yè)開啟嶄新的精細化時代，為醫(yī)藥行業(yè)的轉(zhuǎn)型升級、提升創(chuàng)新能力、實現(xiàn)“*、綠色、可持續(xù)發(fā)展”提供有效的技術(shù)手段。
連續(xù)流動微反應(yīng)器為這一目標提供了一個的工具。連續(xù)流動微反應(yīng)器具有比表面積大、傳遞速率高、接觸時間短、副產(chǎn)物少、轉(zhuǎn)化率更高、操作性好、安全性高、快速直接放大等優(yōu)點，連續(xù)流反應(yīng)的各條件（反應(yīng)物，產(chǎn)物，副產(chǎn)物，催化劑，溶劑，介質(zhì)）微量化，溫度、壓力等反應(yīng)條件可進行更調(diào)控，相比傳統(tǒng)的批量反應(yīng)（間歇反應(yīng)），在反應(yīng)放大和優(yōu)化的過程中，具有更高反應(yīng)效率，更高重現(xiàn)性和穩(wěn)定性。且連續(xù)流反應(yīng)器熱量緩沖需求量低，產(chǎn)量提高，試劑減少，自動化程度*，大大節(jié)省人力資源。與釜式反應(yīng)相比，其兩者的主要特征如下表1.1所示：
表1.1 連續(xù)流動反應(yīng)器與釜式反應(yīng)器主要特征對比
2、應(yīng)用案例
2.1 疊氮化反應(yīng)
鹵代烷疊氮化是一條有效的合成初級伯胺，苯三唑，和異氰酸鹽的途徑。但是它具有以下的缺點：
- 產(chǎn)物通常有毒，而且遇熱不穩(wěn)定
- 生成爆炸性中間產(chǎn)物：疊氮物 (CH2(N3)2)1 和疊氮酸 (HN3)
由于生成的這些不穩(wěn)定的疊氮化合物，導致疊氮反應(yīng)不能廣泛的使用。但是在連續(xù)流微反應(yīng)器中，由于沒有頂端空間，因而避免HN3（氫疊氮酸）聚集而發(fā)生爆炸的危險，而且放熱反應(yīng)產(chǎn)生的的熱量可快速轉(zhuǎn)移，所以可以安全的執(zhí)行這類危險的反應(yīng)。
Conrow等使用0.66個當量的（EtOH）烷基底物和0.66個當量的（50:50 aq. EtOH）NaN3反應(yīng)，固定反應(yīng)時間為30s，探究溫度對反應(yīng)的影響。
對于傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)，出于安全性考慮，不能實現(xiàn)40℃以上的反應(yīng)，但是對于連續(xù)流反應(yīng)，可很容易的實現(xiàn)100℃以上的反應(yīng)，如下圖所示：
同時，當以O(shè)MS作為衍生物時，在195℃的條件下，疊氮化物的產(chǎn)率可達到79mg/h，并且通過水萃取即可達到分析純度。
2.2 三氟甲基化反應(yīng)
由于含氟化合物具有特殊的性質(zhì)，使其在生物化學、新藥物、功能材料等領(lǐng)域具有很重要的應(yīng)用價值。在這些含氟化合物中，三氟甲基化合物占有很大比例。將三氟甲基引入到有機化合物中，使目標產(chǎn)物的極性、偶極矩、穩(wěn)定性和親脂性得到提高。因此，目前，越來越多新藥物以及農(nóng)用化學品中含有部分的三氟甲基，且三氟甲基反應(yīng)是制備包括三氟甲基化合物或含氟化合物的重要方法。
Monteiro等人利用Chemtrix公司的Labtrix®連續(xù)流動反應(yīng)器執(zhí)行一個多氟甲基化反應(yīng)，其反應(yīng)原理如下：
并和傳統(tǒng)的管式反應(yīng)器相比，研究表明，在Labtrix反應(yīng)器中反應(yīng)0.3s，即可獲得95%的轉(zhuǎn)化率。相比管式反應(yīng)器來說，在相同的停留時間下，轉(zhuǎn)化率提高了20個百分點；在相同的轉(zhuǎn)化率下，反應(yīng)時間縮短了70%。
參考文獻：
[1] R. E. Conrow and W. D. Dean, Org. Proc. Res. Dev., 2008, 12, 1285-1286.
[2] Paula F. Carnerio, Petteri Elsner and etc. Continuous Flow Homolytic Aromatic Substitution with Electrophilic Radicals-A fast and scalable protocol for Trifluormethyllation. ChemPubsoc, 2016.
