TCS 由*激酶（Histidine Kinase，HK）和反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白（Response Regulator，RR）組成。如同接力賽中，隊(duì)員之間傳遞接力棒般，它們之間通過(guò)磷酸基團(tuán)的傳遞實(shí)現(xiàn)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，磷酸化后的應(yīng)答調(diào)節(jié)蛋白可以調(diào)控一些特殊基因的表達(dá)。HK 蛋白是細(xì)菌的感應(yīng)器，通過(guò)感知不同的環(huán)境條件從而做出相應(yīng)的響應(yīng)。大多數(shù)細(xì)菌體內(nèi)存在數(shù)十對(duì) TCS，它們調(diào)控了細(xì)菌絕大多數(shù)生理過(guò)程，包括細(xì)菌的趨化性、感知滲透壓、孢子的形成、營(yíng)養(yǎng)元素的代謝以及次級(jí)代謝產(chǎn)物的生物合成等。以大腸桿菌為例，它的基因組編碼了 62 種 TCS 蛋白，參與調(diào)控趨藥性、新陳代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)等多個(gè)生理過(guò)程。以往研究發(fā)現(xiàn)，鼠傷*以胞吞的方式入侵宿主細(xì)胞。沙門(mén)氏菌雙組分系統(tǒng)通過(guò)感知環(huán)境 pH 的變化，在沙門(mén)氏菌的感染及釋放過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。在這個(gè)過(guò)程中，雙組分系統(tǒng)中的*激酶會(huì)實(shí)現(xiàn)不同功能的切換，但其分子機(jī)制并不清晰。

近日，*武漢物理與數(shù)學(xué)研究所姜凌課題組與美國(guó)杜克大學(xué)、中科院武漢病毒研究所合作，成功捕獲了磷酸傳遞過(guò)程中的蛋白質(zhì)瞬態(tài)復(fù)合物。研究人員發(fā)現(xiàn)雙功能蛋白 HK853 酶活受 pH 調(diào)控，酸性環(huán)境下 HK853 會(huì)發(fā)生構(gòu)象變化，使磷酸酶活性降低；通過(guò)沙門(mén)氏菌雙組分體系 EnvZ-OmpR 的胞內(nèi)及胞外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，pH 變化調(diào)控毒力因子的表達(dá)，進(jìn)而影響了細(xì)菌侵染能力。據(jù)此，研究人員提出 HisKA 家族*激酶行使磷酸酶活性的酶促反應(yīng)機(jī)理。由于雙組分信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)目前只在細(xì)菌、古生菌和植物中有發(fā)現(xiàn)，而在人類(lèi)和其他哺乳動(dòng)物體內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)，因此可根據(jù)該機(jī)制進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，將雙組分轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)作為藥物靶標(biāo)，只殺死細(xì)菌而對(duì)人體無(wú)害。該研究結(jié)果對(duì)了解細(xì)菌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制、耐酸性致病菌如沙門(mén)氏菌的毒力分泌機(jī)制以及新型抗菌藥物的研發(fā)均具有參考價(jià)值。

相關(guān)研究成果以 A pH-gated conformational switch regulates the phosphatase activity of bifunctional HisKA-family histidine kinases 為題，發(fā)表在《自然 - 通訊》上