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南京信帆生物:新機制能夠使RNA結(jié)合蛋白誘導遠程剪接調(diào)控

時間:2016/6/9閱讀:955
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發(fā)現(xiàn)一種機制,它能夠使指導前體mRNA剪接的RNA結(jié)合蛋白誘導一種難以想象遠距離調(diào)控效應。這一研究發(fā)現(xiàn)將有望于研發(fā)糾正導致很多疾病的不恰當剪接的靶向治療方法。
研究小組一直在試圖理解指導細胞功能的zui基本的信號。根據(jù)Lovci所稱,這項工作拓寬了對未來的研究必須考慮的課題的視野。更重要的是,這項工作擴大了設(shè)計憑借稱為“反義rna寡核苷酸(ASOs)”的遺傳物質(zhì)對分子缺陷進行糾正的合理療法的潛在目標范圍。
基因組其余序列的作用,在很大程度上還是一個謎,因此它們被稱為“垃圾DNA”。自從其它非人類基因組被測序以來,科學家們已經(jīng)能夠描繪基因組上那些經(jīng)過數(shù)以百萬年進化后顯著保守的序列。人們普遍認為,進化限制的這個證據(jù)表明,即使基因組的某些片段沒有編碼蛋白,其對于生命和發(fā)育還是極其重要的。

采用這個進化保守性作為一個基準,科學家們描述了細胞利用這些非蛋白編碼區(qū)域的不同方式。例如,一些區(qū)域作為DNA與蛋白對接的位點,能夠激活或者抑制rna的轉(zhuǎn)錄。其它的區(qū)域,也是這項工作的研究重點,能夠調(diào)控可變mRNA剪接。

真核細胞采用可變前體mRNA剪接,產(chǎn)生在發(fā)育和應對環(huán)境過程中的蛋白多樣性。通過有選擇的包括或排除前體mRNA區(qū)域,細胞通常獲得基因組中超過20000個基因中的每一個的十個版本。RNA結(jié)合蛋白是與這些決定緊密的蛋白類群,但是我們很少知道,它們在細胞中真正起了什么作用。

Lovci說,“對大部分基因來說,蛋白編碼空間在片段上的分布,就像海洋中的島嶼分布模式一樣。RNA加工裝置,包括RNA結(jié)合蛋白,必須挑選出這些小的序列部分,將它們地拼接在一起,來制造功能蛋白。我們的研究表明,不僅鄰近這些‘島嶼’的序列空間對基因調(diào)控而言非常重要,而且距離這些‘島嶼’ 很遠的進化保守序列對調(diào)整剪接決定也很重要。”

因為上述成果挑戰(zhàn)了現(xiàn)有的可變剪接調(diào)控的模型,所以調(diào)控開始于非??拷鞍拙幋a片段的區(qū)域,作者力圖定義一個機制,通過這個機制,遠程的剪接調(diào)控也能發(fā)生。他們鑒定了存在于調(diào)控位點和較遠的蛋白編碼“島嶼” 之間的RNA結(jié)構(gòu)——RNA本身折疊和堿基配對。這種相互作用被稱為“RNA橋”,因為它們能夠把較遠的調(diào)控者和它們的目標連接起來。該論文的作者指出,這可能是一種常見的但是未被重視的可變剪接調(diào)控機制。

這些研究成果對于生物醫(yī)學研究具有可預見的啟示,因為他們所關(guān)注的兩種RNA結(jié)合蛋白——RBFOX1和RBFOX2,表現(xiàn)出與神經(jīng)發(fā)育失常例如自閉癥和某些癌癥有很強的關(guān)系。既然這兩種蛋白起了上游一連串的效應,那么對這些蛋白如何指導可變剪接決定,在糾正導致很多疾病的不恰當剪接決定的靶向治療中,能夠起更大的推動作用。

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