蘭尼堿受體RyRs是目前已知的zui大離子通道蛋白。在哺乳動物中有三種RyR蛋白，序列相似性約70%，其中RyR1主要分布在骨骼肌細胞中，RyR2主要分布在心肌細胞中，RyR3則zui早在腦細胞中發(fā)現(xiàn)。

    大量文獻報道統(tǒng)計表明，目前已有超過500種RyR突變體與疾病有關，比如肌*軸空病（central core disease, CCD）、惡性高熱易感癥（malignant hyperthermia susceptibility, MHS），還有心臟病，哮喘等。因此RyRs家族備受關注，然而對于如此大型（RyR1相對分子質(zhì)量＞2200000），又復雜（RyR1四個相同的長度超過5000個氨基酸殘基的三角形單體聚合形成）的離子通道來說，分析起來并不容易，因此自上個世紀70年代科學家發(fā)現(xiàn)這個蛋白以來，僅有個別小片段的晶體結構被發(fā)現(xiàn)。

研究人員也通過新的蛋白純化策略，利用單顆粒冷凍電鏡方法，成功解析了兔源RyR1蛋白與其抑制蛋白FKBP12復合物，總體分辨率達到了3.8Å的三維結構。    

*，這項研究闡明了鈣離子如何通過長程變構激活RyR1通道，這一機制揭示了為什么不同配基可在不同結合位點調(diào)節(jié)RyR1通道；第二，研究發(fā)現(xiàn)了RyR1的通道門控機制，RyR1既可通過跨膜區(qū)的“類電壓敏感結構域”（voltage-sensor like domain, VSL)控制通道門控，亦可通過C-末端結構域（C-terminal domain， CTD）控制通道門控，這一機制揭示了為什么RyR1胞漿結構域特別是CTD可控制門控；第三，研究發(fā)現(xiàn)了RyR1的離子選擇性機制。與鉀離子通道和鈉離子通道不同，RyR1不是通過選擇性濾器（selectivity filter）上的氨基酸和離子配位來選擇離子，而是通過選擇性濾器中帶負電的氨基酸產(chǎn)生的電場來選擇離子，并且選擇性濾器大小可變。這一機制揭示了為什么RyR1不僅是一個鈣離子通道，而且是一個廣譜的陽離子通道。

    兔源RyR1每個單體包含5037個氨基酸，其中3000多個氨基酸的原子坐標獲得解析。RyR1的結構整體呈現(xiàn)四次對稱的金字塔形狀。其跨膜區(qū)具有類似于電壓門控離子通道的折疊特點，但還有額外的結構域以實現(xiàn)對通道開閉狀態(tài)的調(diào)控。

其中，離子傳導通道由S6片段和S5-S6之間延伸的P-肽段組成，這一肽段富含帶負電荷的酸性氨基酸，結構上與NaV，KV以及TRPV1等電壓門控離子通道的選擇性濾器相類似，比如肌漿網(wǎng)腔內(nèi)部發(fā)夾環(huán)和沿S6片段分布的P-螺旋兩部分。S6向胞質(zhì)區(qū)延伸的部分富含Asp/Glu殘基，這種由疏水性孔道和富含酸性氨基酸殘基組成的胞質(zhì)前庭區(qū)結構有利于Ca  2+的快速釋放。

研究發(fā)現(xiàn)，Ca 2+誘導RyR1構象的zui大變化之一是周邊區(qū)域的“聚集”運動，在Ca 2+誘導下，“鉗制” 區(qū)和“把手” 區(qū)外緣產(chǎn)生約5  Å的向下旋轉(zhuǎn)運動，引起中心區(qū)產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)并導致S4-S5連接螺旋、VSC以及CTD的變化，u  -模體發(fā)生位移，進一步帶動S6孔道螺旋旋轉(zhuǎn)，從而導致RyR1孔道產(chǎn)生擴張而開放。