端粒酶主要包括催化組分端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(omerase reverse transcriptase, TERT)和端粒酶RNA組分(omerase RNA component, TERC),二者與其他端粒酶復(fù)合體亞基共同組裝成具有延伸端粒末端功能的全酶,在細(xì)胞衰老和腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮關(guān)鍵的作用。

端粒酶調(diào)控的分子機(jī)制復(fù)雜,調(diào)控過程包括組裝前各組分的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控、翻譯后修飾以及亞細(xì)胞定位的調(diào)控,還包括組裝過程中各組分的運(yùn)輸和裝配的調(diào)控,以及組裝后募集到端粒末端的調(diào)控。來自軍事醫(yī)學(xué)*生物工程研究所的研究人員從以上幾個(gè)方面對端粒酶的調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了綜述,旨在為端粒酶相關(guān)領(lǐng)域的研究以及開發(fā)以端粒酶為靶點(diǎn)的藥物奠定理論基礎(chǔ)。

端粒(omere)是真核細(xì)胞線性染色體末端的一小段DNA與蛋白質(zhì)的復(fù)合體，這一小段DNA又稱為端粒DNA，由TTAGGG串聯(lián)重復(fù)而成的寡核苷酸序列組成，同時(shí)端粒DNA也是一個(gè)3′端富含*的單鏈突出序列。研究表明，端粒末端通過3單鏈突出侵入到端粒的雙鏈中，形成一個(gè)套鎖樣結(jié)構(gòu)——T-loop，然后端粒結(jié)合蛋白與其結(jié)合以保持此結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。

維持端粒長度的主要機(jī)制是通過端粒酶對端粒重復(fù)序列進(jìn)行延伸，同時(shí)細(xì)胞中也存在一種不依賴端粒酶的端粒延伸機(jī)制，稱為端粒的替代延伸途徑(Alternative lengthening of omeres, ALT)，其主要機(jī)制是同源重組。大部分癌細(xì)胞都利用完整的RNA分子作為端粒DNA反轉(zhuǎn)錄合成的模板，通過端粒酶依賴途徑進(jìn)行染色體末端更新。通常情況下，正常細(xì)胞的端粒酶活性主要存在于胚胎細(xì)胞、精子細(xì)胞和干細(xì)胞中，而體細(xì)胞幾乎*缺乏，但是大部分癌細(xì)胞具有端粒酶活性，為癌癥檢測和治療提供了重要靶標(biāo)。

端粒酶調(diào)控的分子機(jī)制是多層次的，調(diào)控過程涉及蛋白和RNA合成、加工、端粒酶裝配和亞細(xì)胞定位以及端粒酶到端粒的招募中的每一環(huán)節(jié)。這篇綜述從端粒酶表達(dá)水平的調(diào)控、端粒酶裝配與運(yùn)輸?shù)恼{(diào)控、端粒末端對端粒酶的調(diào)控等幾個(gè)方面對端粒酶的調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了介紹。

對端粒酶的深入研究逐漸揭示了腫瘤細(xì)胞的端粒酶活性與細(xì)胞衰老之間的，如正常細(xì)胞可以通過遺傳操作轉(zhuǎn)入TERT亞基使其獲得端粒酶活性而發(fā)生永生化逃避衰老等。近期關(guān)于端粒酶的研究逐漸揭示了輔助蛋白在維持端粒酶復(fù)合體活性和功能方面的重要作用，對這些輔助蛋白的深入研究開創(chuàng)了靶向端粒酶輔助蛋白而間接抑制端粒酶活性治療癌癥的新方法。

總之，端粒酶活性的調(diào)節(jié)包含多個(gè)調(diào)控因素：TERT水平的調(diào)控、轉(zhuǎn)錄后修飾、運(yùn)輸、定位、zui終構(gòu)象的調(diào)控以及在端粒酶復(fù)合體裝配過程中與輔助蛋白的相互作用的調(diào)控，這些端粒酶調(diào)控研究為癌癥的治療提供了許多值得探索的重要靶標(biāo)。

目前的許多內(nèi)容都已被詳細(xì)的研究探討，為進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)調(diào)控端粒酶活性的分子奠定了基礎(chǔ)。如伊美司他(Imestat)是一個(gè)合成分子，在端粒酶的活性位點(diǎn)區(qū)域結(jié)合端粒酶RNA組分并降低了端粒酶活性。姜黃素(Curcumin)被證明在某些類型的癌癥中可以抑制端粒酶活性，這種抑制可能是使從TERT上解離的HSP-90和p23伴侶蛋白不能易位到細(xì)胞核。萊菔硫烷(Sulforaphane)已經(jīng)被證明可以導(dǎo)致TERT的表達(dá)水平和磷酸化水平降低，阻止了向細(xì)胞核的易位。然而，鮮有證據(jù)表明我們可以通過靶向Dyskerin、GAR1、0和NHP2等端粒酶復(fù)合體的其他組分而改變端粒酶活性，這些問題在間接應(yīng)用抗端粒治療癌癥的道路上給我們留下了探索的機(jī)會。