基因組結(jié)構(gòu)中心的研究人員證實(shí)，當(dāng)兩米長的人類基因組在細(xì)胞核中折疊起來時(shí)，它形成了大約1萬個(gè)環(huán)。這些環(huán)開啟和關(guān)閉了一些基因，控制了長基因組片段的包裝。這一折疊過程失?？蓪?dǎo)致疾病。研究小組還發(fā)現(xiàn)存在于幾乎所有環(huán)兩端的DNA“基序"（motif）：一段不到20個(gè)堿基的DNA鏈導(dǎo)致了DNA結(jié)合CTCF蛋白。這些基序常常存在于過去被認(rèn)為是“垃圾"DNA的區(qū)域。

現(xiàn)在，在一項(xiàng)對遺傳研究具有深遠(yuǎn)影響的研究中，研究小組證實(shí)，通過操控這些基序，有可能可以在基因組中破壞、移動(dòng)和構(gòu)建出新的環(huán)。

可以利用我們對自然成環(huán)機(jī)制的認(rèn)識，人為地操控基因組環(huán)。這意味著至少在原則上有可能通過改造一些遺傳堿基來修復(fù)基因組折疊錯(cuò)誤，且不會(huì)破壞周圍的DNA。

就像木偶上的細(xì)繩，環(huán)常常將一些基因與控制它們的DNA元件起來——在基因組被視作為是一維堿基鏈時(shí)，這些元件的定位距離遙遠(yuǎn)。為了在不破壞周圍序列的情況下改變這些構(gòu)建出環(huán)的基序，研究小組利用了基于CRISPR/Cas9的基因組編輯，使得能夠以一種非常靶向性的方式來改變基因組序列。如果研究小組對于基序在構(gòu)建環(huán)中的作用認(rèn)識是正確的，結(jié)果將不僅影響基因組的序列：它們還會(huì)改變折疊。

利用CRISPR使得我們能夠利用一種‘分子剪’來添加或除去小部分的遺傳堿基。通過確切了解我們需要靶向的堿基，我們發(fā)現(xiàn)有可能可以一種高度可預(yù)測的方式來改變基因組的折疊。新研究還闡明了在基因組內(nèi)環(huán)的形成機(jī)制，這些結(jié)果是令人驚訝。數(shù)十年來，科學(xué)家們都認(rèn)為當(dāng)在細(xì)胞核中擺動(dòng)的一些基因組片段撞到彼此時(shí)會(huì)形成環(huán)。但作者們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞是通過一個(gè)稱作為擠壓（extrusion）的不同過程形成了環(huán)。隨著擠壓過程一直持續(xù)下去，會(huì)形成越來越大的環(huán)。關(guān)鍵在于當(dāng)它遇到CTCF位點(diǎn)時(shí)這一擠壓過程會(huì)停止，這就是改變這些基序是控制整個(gè)過程關(guān)鍵的原因。

在每個(gè)實(shí)驗(yàn)中，研究人員改造了某些CTCF位點(diǎn)，由此改變了CTCF的結(jié)合模式。在他們認(rèn)識到擠壓驅(qū)動(dòng)了基因組折疊過程后，研究小組發(fā)現(xiàn)了解CTCF與DNA的結(jié)合位點(diǎn)就足以預(yù)測出整個(gè)基因組區(qū)域?qū)⒃鯓诱郫B。改變CTCF位點(diǎn)使得破壞、移動(dòng)及構(gòu)建出新環(huán)變?yōu)榭赡?。還有可能以可預(yù)測的方式來改變其他一些稱作為結(jié)構(gòu)域的折疊特征。在十多種情況下，該研究小組結(jié)合數(shù)學(xué)和高性能計(jì)算預(yù)先預(yù)測了基因組的折疊情況。在每種情況下，基因組折疊均與研究小組的預(yù)測一致。在一種情況下，添加單個(gè)堿基對就改變基因組數(shù)百萬堿基折疊。

這些研究結(jié)果是朝著了解基因組折疊機(jī)制邁出的重要一步。CTCF位點(diǎn)的功能就像基因組折疊的一個(gè)密碼?，F(xiàn)在我們開始破解了這一密碼，我們可以認(rèn)識和控制這一折疊過程。