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科學(xué)家構(gòu)建腫瘤“進(jìn)化樹”
點(diǎn)擊次數(shù)：288 發(fā)布時間：2016-9-17
一個腫瘤內(nèi)的個體細(xì)胞并不全是相同的。這可能聽起來像是一個現(xiàn)代醫(yī)學(xué)真理，但很久以前并不是這樣，當(dāng)時醫(yī)生認(rèn)為，從患者腫瘤采集的單一活檢標(biāo)本，能準(zhǔn)確地反映整個腫瘤的生理和遺傳構(gòu)成。
研究人員開始意識到，癌癥這種疾病是由相同的“適者生存”力量所驅(qū)動的，達(dá)爾文提出，適者生存推動了地球上生命的進(jìn)化。然而，在腫瘤的情況下，單個細(xì)胞不斷演變成為一個腫瘤的階段進(jìn)展。導(dǎo)致轉(zhuǎn)移的移動性癌細(xì)胞，是這個過程的一個致命結(jié)果。相關(guān)閱讀：中外學(xué)者提出腫瘤進(jìn)化新觀點(diǎn)；Science揭開癌蛋白的億年進(jìn)化之旅。
同一類型的癌癥患者的腫瘤也有所不同，所以醫(yī)生如何能夠為病人量身定制治療方案呢？為了解決這個難題，來自賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院和Wharton學(xué)院的一個跨學(xué)科團(tuán)隊，開發(fā)了一種方法，通過調(diào)查來自同一位患者的多份樣本的兩種突變——體細(xì)胞拷貝數(shù)變異和單核苷酸變異，來推斷腫瘤細(xì)胞的演化軌跡。他們在來自白血病和卵巢癌以及人類癌細(xì)胞株的樣品中驗證了這種方法。總體而言，一個腫瘤的演變包括所有類型的基因突變的積累，它們共同影響腫瘤細(xì)胞的適合度。生物通 www.ebiotrade。。ｃｏｍ
該研究小組——包括基因組學(xué)和計算生物學(xué)項目的博士生Yuchao Jiang、本文共同作者Andy Minn實驗室博士后Yu Qiu、和Wharton學(xué)院統(tǒng)計學(xué)副教授Nancy R Zhang博士，將研究結(jié)果發(fā)表在《PNAS》雜志。
Jiang說：“一名特定病人的腫瘤組成，往往是許多不同細(xì)胞群的混合物，它們有不同的遺傳組成、基因表達(dá)和生理學(xué)。這種異質(zhì)性造成了靶向療法的失敗和抗藥性，因為之前人們認(rèn)為腫瘤是同質(zhì)的腫塊。”
然而，Canopy將這些差異計算在內(nèi)，是因為使用的數(shù)據(jù)來自相同腫瘤的多個切片——具有空間和時間特性，而不是在某一個時間點(diǎn)在一個部位取樣，目前在大多數(shù)測序研究中都是采用這種方式。Canopy是一個開源軟件，所以腫瘤學(xué)家將能夠使用它，來識別腫瘤樣本中不同癌細(xì)胞群的潛在生物標(biāo)志物，它們與耐藥性、侵襲性惡性腫瘤以及其他特征有關(guān)。
Jiang說：“Canopy的臨床輸入數(shù)據(jù)來自同一名患者的組織樣本——在不同的時間，取自正常組織和腫瘤上的不同部位。然后，我們可以用Canopy來推斷腫瘤的進(jìn)化史，以更好地了解腫瘤的發(fā)展和尋找潛在的生物標(biāo)志物。”Canopy的目標(biāo)是幫助癌癥初期階段的患者，使用生物標(biāo)志物來明確正確的診斷和預(yù)后。
該研究小組還使用動物模型，來完善他們對于癌轉(zhuǎn)移模型的理解。在將人類癌細(xì)胞注射到小鼠體內(nèi)之后，他們觀察到，原發(fā)性癌細(xì)胞發(fā)生了轉(zhuǎn)移——肺、骨或其他組織轉(zhuǎn)移。研究人員對這些位點(diǎn)特異性的轉(zhuǎn)移樣品，以及原發(fā)性癌細(xì)胞株進(jìn)行了全基因組測序，通過測序分析了體細(xì)胞單核苷酸改變和拷貝數(shù)突變。通過Canopy重建的關(guān)系表明，相比較原發(fā)性癌細(xì)胞株，來自不同器官的轉(zhuǎn)移樣品有不同的基因型模式。Canopy確定了這一特定惡性癌細(xì)胞株的轉(zhuǎn)移位點(diǎn)特異性突變。這一概念驗證研究背后的概念，可以應(yīng)用到更大的研究，旨在確定基因組的變化，作為遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移癌發(fā)展的預(yù)后標(biāo)志物。
通過將突變類型分配給腫瘤“進(jìn)化樹”的不同分支，腫瘤學(xué)家將可以預(yù)測轉(zhuǎn)移癌的部位和嚴(yán)重程度，以及可能更好的療程。將Canopy應(yīng)用到一個更大的樣本群，是該研究團(tuán)隊的未來發(fā)展方向之一。
此外，Zhang說，在單細(xì)胞測序所取得的進(jìn)展，使得在單細(xì)胞水平研究腫瘤成為可能。然而，通過單細(xì)胞測序技術(shù)，對拷貝數(shù)和單核苷酸突變同時進(jìn)行可靠的分析，仍處于起步階段。她說：“我們的工作表明，如果研究人員愿意測定多個組織的切片，傳統(tǒng)的大量細(xì)胞測序（bulk sequencing）可以進(jìn)行的腫瘤亞克隆鑒定。大量組織測序?qū)τ谖覀兝斫饽[瘤的異質(zhì)性，可能發(fā)揮了重要的作用，并且在未來幾年中，將大量組織采樣和單細(xì)胞分析相結(jié)合的實驗設(shè)計，還需要更好的進(jìn)行探討。”