南卡羅來納醫(yī)學(xué)大學(xué)Hollings癌癥中心的研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了用于治療某些類型的急性髓性白血病（AML）的藥物的抗性機制。用新的基于脂質(zhì)的治療劑靶向該途徑以顯示在AML的臨床模型中的功效。這些發(fā)現(xiàn)在2016年10月13日發(fā)表的一篇文章中報道。

“由于耐藥性問題，目前治療AML患者的治療方法還不多，”南卡羅來納醫(yī)科大學(xué)的脂質(zhì)組學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)中心SmartStateTM Endowed的主席Besim Ogretmen博士若是說。他是（MUSC）Hollings癌癥中心的作者。

在Blood文章中，Ogretmen和他的同事，包括提供患者樣本的MD安德森癌癥中心的臨床醫(yī)生報告，神經(jīng)酰胺依賴性線粒體在化療介導(dǎo)的AML細胞死亡中起關(guān)鍵作用。

“神經(jīng)酰胺，一種促細胞死亡脂質(zhì)，通過吃自己的線粒體殺死癌細胞，”奧格瑞特說，“這稱為mitophagy。”

具有FLT3突變的患者細胞能抑制神經(jīng)酰胺合成，從而形成對細胞死亡的抗性。為了抵抗這種阻力，已經(jīng)開發(fā)并且在AML患者中試驗了許多FLT3抑制劑。

“不幸的是，無論何種抑制劑，抗FLT3靶向治療的問題仍然存在，”Mohammed Dany的學(xué)生和這篇文章的*作者如是說。

通過添加合成神經(jīng)酰胺類似物，LCL-461，研究人員能夠重新激活mitophagy并殺死耐藥AML細胞。還用LCL-461處理具有耐藥性的AML腫瘤異種移植的小鼠，即已經(jīng)移植了來自AML患者的耐藥性腫瘤細胞的小鼠。該治療消除了小鼠的骨髓中AML細胞。

LCL-461之所以具有臨床效果，是因為它能夠特異性靶向癌細胞。帶正電荷的分子，LCL-461被吸引到癌細胞的線粒體中，通過“Warburg效應(yīng)”帶負電荷。這限制了特異性FLT3信號傳導(dǎo)抑制劑發(fā)生的脫靶效應(yīng)。Ogretmen的實驗室先前研究已經(jīng)測試了LCL-461的安全性，發(fā)現(xiàn)其在一定劑量下沒有重大副作用。

這些結(jié)果表明LCL-461作為AML的FLT3突變患者具有潛在治療前景。LCL-461在MUSC的Lipidomics Core中研發(fā)。MUSC的研究開發(fā)基金會，技術(shù)轉(zhuǎn)移企業(yè)，已獲得并授權(quán)給Charleston的創(chuàng)業(yè)公司SphingoGene。

Ogretmen和他的同事們接下來試圖使用LCL-461進行大型動物研究，以實現(xiàn)批準(zhǔn)臨床新藥（IND）和傳播LCL-461。

“我們非常興奮的是頭頸部癌癥對這種藥物反應(yīng)也很好，”奧格瑞特說。“我們正在努力做到真正治愈癌癥，我們正在挖掘，以了解這些癌細胞如何逃脫治療的機制，使我們可以找到基于機制的治療方案以擁有更多的治療方法”。