11月15日，免疫學(xué)期刊Journal of Immunology 在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海巴斯德研究所孟廣勛課題組的研究成果Internalized Cryptococcus neoformans Activates the Canonical Caspase-1 and the Noncanonical Caspase-8 Inflammasomes (《內(nèi)吞的新生隱球菌激活經(jīng)典的caspase-1和非經(jīng)典的caspase-8炎癥小體》)。該研究發(fā)現(xiàn)了NLRP3炎癥小體識別胞內(nèi)新生隱球菌感染后介導(dǎo)炎性細(xì)胞因子IL-1b成熟和細(xì)胞死亡的新機制。

新生隱球菌（Cryptococcus neoformans）是一種常見的機會性致病真菌，可在正常人群和免疫缺陷者中感染引起隱球菌病，每年可造成60多萬艾滋病（AIDS）患者死亡。新生隱球菌的細(xì)胞壁外有一層莢膜，能夠抵抗宿主免疫細(xì)胞的吞噬，但目前對于新生隱球菌感染的致病機制和宿主免疫反應(yīng)機制的研究仍較為缺乏。NLRP3炎癥小體是以NLRP3、ASC、Caspase-1為核心蛋白組成的大分子復(fù)合體，主要功能是識別外源感染和內(nèi)部損傷等危險信號，誘導(dǎo)細(xì)胞因子IL-1b和IL-18的分泌。NLRP3炎癥小體廣泛參與識別多種病原體，前期研究已發(fā)現(xiàn)，生物膜和莢膜缺陷形式的新生隱球菌能夠激活炎癥小體（Cell Research, 2013; Microbes Infect. 2014）。

上海巴斯德所天然免疫課題組研究生陳明寬等在研究員孟廣勛指導(dǎo)下，發(fā)現(xiàn)新生隱球菌野生株在抗體或補體調(diào)理作用下能夠被宿主免疫細(xì)胞吞噬，激活經(jīng)典的NLRP3-ASC-caspase-1炎癥小體。在caspase-1缺失的條件下，新生隱球菌激活了非典型的NLRP3-ASC-caspase-8炎癥小體，介導(dǎo)IL-1β的成熟和宿主細(xì)胞的死亡。進一步研究發(fā)現(xiàn)，新生隱球菌感染激活經(jīng)典和非經(jīng)典的炎癥小體都依賴于吞噬溶酶體膜的滲漏和鉀離子外流。此外，酵母聚糖在caspase-1缺失條件下，也能激活非經(jīng)典的NLRP3-ASC-caspase-8炎癥小體。研究結(jié)果揭示了宿主天然免疫系統(tǒng)識別新生隱球菌感染的新通路，也提示調(diào)控NLRP3信號可能幫助宿主控制隱球菌病。

該研究得到了國家自然科學(xué)基金委面上項目、科技部“973"項目和農(nóng)業(yè)部重大專項等經(jīng)費支持。

圖1. A-B，來源于野生型小鼠的BMDC與新生隱球菌H99菌株共培養(yǎng)，并加入莢膜成分GXM抗體調(diào)理，免疫熒光法檢測ASC聚合點的形成（A），或者檢測TUNEL和ASC聚合體的形成（B)。C-D，來源于Nlrp3, Asc, Caspase-1等基因缺陷的小鼠和野生型小鼠的BMDC與新生隱球菌共培養(yǎng)6小時，檢測上清中IL-1β水平（C），細(xì)胞裂解后用caspase-8抗體進行蛋白免疫印跡檢測（D）。

圖2. 真菌病原激活經(jīng)典和非經(jīng)典NLRP3炎癥小體模式圖