8月27日，學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院營養(yǎng)科學(xué)研究所陳雁研究組的研究成果PAQR3 modulates cholesterol homeostasis by anchoring Scap/SREBP complex to the Golgi apparatus。該研究發(fā)現(xiàn)高爾基體蛋白PARQ3通過促進(jìn)Scap/SREBP復(fù)合體的形成參與膽固醇合成代謝調(diào)控的重要機(jī)制，并由此提出降血脂研究的新思路。

心血管疾病是死亡率zui高的疾病之一。我國目前有約2億以上心血管疾病患者，心血管疾病已成為危害我國人民健康的*殺手。膽固醇在血液中過多積累是引起高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化以及心血管疾病的主要的病理生理基礎(chǔ)。此外，血液中其它脂類如甘油三酯的水平過高所引起的高甘油三酯血癥，則促進(jìn)代謝性疾病如2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展。因此，膽固醇和甘油三酯等脂類過高引起的一系列心血管疾病和代謝性疾病嚴(yán)重影響國民的身體健康，如何有效地降低血脂成為預(yù)防和治療代謝性疾病的重要手段之一。

研究認(rèn)為，膽固醇是維持細(xì)胞膜透性和流動(dòng)性的重要組分，同時(shí)也是體內(nèi)許多重要物質(zhì)，如維生素D、膽汁酸、腎上腺皮質(zhì)激素、性激素等的合成前體。生物體內(nèi)膽固醇的從頭合成是體內(nèi)膽固醇的主要來源之一，其過程受轉(zhuǎn)錄因子SREBP及其護(hù)送蛋白Scap的調(diào)控。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇缺乏時(shí)，Scap/SREBP復(fù)合體從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體，隨后SREBP在高爾基體被剪切激活。在細(xì)胞內(nèi)膽固醇充足時(shí)，Scap/SREBP被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的錨定蛋白Insig定位在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上；然而，在高爾基體上是否也存在Scap/SREBP的錨定蛋白卻仍然未知。

陳雁研究組博士生許大千、王征等人通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高爾基體蛋白PAQR3能與Scap/SREBP相互作用并將它們錨定在高爾基體上。通過一系列細(xì)胞及生化學(xué)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)PAQR3能促進(jìn)Scap/SREBP復(fù)合體的形成，增強(qiáng)SREBP的剪切，從而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)合成。此外，PAQR3與Insig能競爭性地結(jié)合Scap，且這種競爭作用受細(xì)胞內(nèi)的膽固醇水平調(diào)控。在動(dòng)物水平上，小鼠肝臟內(nèi)敲減PAQR3能夠抑制SREBP通路，從而降低小鼠肝臟中膽固醇的含量。這些結(jié)果表明PAQR3是Scap/SREBP復(fù)合體的高爾基錨定蛋白，它緊密參與了膽固醇的合成代謝調(diào)控，同時(shí)由于SREBP蛋白也參與甘油三酯的合成代謝，提示PAQR3也可能參與甘油三酯合成的調(diào)控。

研究人員通過實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)了一種降低膽固醇和血脂合成的新方法。研究表明基于對PAQR3與Scap/SREBP復(fù)合體相互作用區(qū)域的基礎(chǔ)研究所設(shè)計(jì)的一個(gè)短肽可以有效降低SREBP的激活；當(dāng)在小鼠體內(nèi)注射這種短肽時(shí)能夠顯著抑制肝臟膽固醇和甘油三酯的含量。因此，該研究不但揭示了高爾基體蛋白在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成代謝中的重要作用，并為降低膽固醇以及甘油三酯合成的藥物研發(fā)提供了一個(gè)嶄新的作用靶點(diǎn)和思路。

該研究得到武漢大學(xué)教授宋保亮的大力支持和幫助。該課題受到國家自然科學(xué)基金和科技部“973"基金的支持。

圖示：Insig和PAQR3共同參與膽固醇合成代謝的調(diào)控。Insig是Scap/SREBP復(fù)合物在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的錨定蛋白，PAQR3是Scap/SREBP復(fù)合物在高爾基體的錨定蛋白。細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度增高時(shí)，Scap/SREBP被錨定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，SREBP不被激活，膽固醇合成下降。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度降低時(shí)，Insig被降解，Scap/SREBP復(fù)合物進(jìn)入高爾基體，PAQR3促進(jìn)這一復(fù)合物錨定在該細(xì)胞器，繼而SREBP被蛋白酶S1P和S2P剪切成激活的片段，然后進(jìn)入細(xì)胞核刺激膽固醇的從頭合成。