華人科學(xué)家解析GSK3促進(jìn)腫瘤發(fā)生的重要機(jī)制

來自美國MD安德森癌癥中心的研究人員zui近在學(xué)術(shù)期刊Nature Cell Biology上發(fā)表了一項(xiàng)研究進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)位于細(xì)胞核內(nèi)的糖原合成酶激酶3beta（GSK3beta）通過調(diào)節(jié)組蛋白甲基化影響基因表達(dá)發(fā)揮癌基因作用促進(jìn)腫瘤發(fā)生。該研究為癌癥治療提供了重要靶點(diǎn)。

越來越多的證據(jù)表明GSK3beta在多種腫瘤類型中發(fā)揮癌基因作用，但是其中的機(jī)制仍然沒有被*了解。而深入了解其中的機(jī)制可以為開發(fā)癌癥靶向藥物找到新靶點(diǎn)。

在這項(xiàng)研究中，研究人員首先發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核內(nèi)的GSK3beta能夠?qū)е陆M蛋白去甲基化酶KDM1A在細(xì)胞核內(nèi)穩(wěn)定積累，對(duì)于腫瘤發(fā)生過程中組蛋白H3K4甲基化水平調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用。GSK3beta能夠在CD1alpha對(duì)KDM1A的Ser687進(jìn)行磷酸化之后再對(duì)KDM1A的Ser683進(jìn)行磷酸化。

這樣的磷酸化模式會(huì)誘導(dǎo)KDM1A與一種叫做USP22的去泛素化酶結(jié)合，隨后被USP22去泛素化，導(dǎo)致KDM1A在細(xì)胞核內(nèi)穩(wěn)定存在。研究人員發(fā)現(xiàn)在腫瘤發(fā)生過程中組蛋白H3K4的去甲基化需要GSK3beta和USP22介導(dǎo)的KDM1A穩(wěn)定，H3K4甲基化水平的變化又抑制了BMP2,CDKN1A以及GATA的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致癌癥干細(xì)胞的自我更新和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)生。

研究人員還在人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本中對(duì)上述結(jié)果進(jìn)行了求證，他們發(fā)現(xiàn)KDM1A的表達(dá)水平與細(xì)胞核內(nèi)GSK3beta和USP22的表達(dá)水平存在相關(guān)性。隨后他們又進(jìn)一步使用了一種GSK3抑制劑，tideglusib，處理腫瘤異種移植小鼠模型，結(jié)果表明該藥物能夠促進(jìn)腫瘤異種移植小鼠模型對(duì)化療的敏感性，導(dǎo)致KDM1A的表達(dá)水平發(fā)生下調(diào)，促進(jìn)小鼠存活。

這項(xiàng)研究深入揭示了GSK3beta促進(jìn)腫瘤發(fā)生的重要機(jī)制，表明細(xì)胞核內(nèi)GSK3beta和USP22介導(dǎo)的組蛋白去甲基化酶KDM1A的穩(wěn)定對(duì)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)生非常重要，為開發(fā)靶向治療藥物提供了新方向。