腫瘤免疫療法——多突變癌癥克星

臨床試驗(yàn)中使用的新型免疫系統(tǒng)激活抗癌藥物讓許多看似無(wú)法治愈的黑素瘤或肺癌患者重獲新生，但這些藥物對(duì)結(jié)腸癌似乎無(wú)效。不過(guò)有一個(gè)例外——一位男性患者的結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移瘤在2007年接受藥物治療后消失了——引起了研究人員的興趣。他們懷疑該患者之所以能夠康復(fù)，可能與腫瘤中出現(xiàn)大量突變有關(guān)。如今，一個(gè)小型臨床試驗(yàn)表明，即使是新藥一般不起作用的某些類(lèi)型的腫瘤，如果恰好出現(xiàn)了大量的突變，就也能用這類(lèi)藥物治療，患有這些腫瘤的患者中有3%~4%會(huì)從中受益。

上述實(shí)驗(yàn)測(cè)試的藥物是一種抗體，可以阻斷免疫系統(tǒng)T細(xì)胞表面的PD-1受體。腫瘤細(xì)胞通過(guò)激活PD-1受體逃避T細(xì)胞攻擊。但是，當(dāng)PD-1抑制劑阻斷了這個(gè)免疫系統(tǒng)的“檢查站"，T細(xì)胞就能識(shí)別并攻擊腫瘤細(xì)胞。這種藥物和另外一種利用免疫系統(tǒng)的新癌癥療法讓人們歡欣鼓舞，因?yàn)閷?duì)于某些晚期癌癥患者，這些療法能長(zhǎng)期抑制腫瘤。黑色素瘤和肺癌對(duì)PD-1抑制劑的反應(yīng)，對(duì)此的猜想是，這兩種癌癥與其它癌癥相比會(huì)產(chǎn)生更多突變。其中一些突變會(huì)改變基因，從而編碼可被免疫系統(tǒng)識(shí)別為異物的異常蛋白（抗原）。突變?cè)蕉?，這種腫瘤抗原也就越多，腫瘤抗原可以刺激被PD-1抑制劑釋放的T細(xì)胞產(chǎn)生攻擊行為。

美國(guó)約翰·霍普金斯大學(xué)的研究人員們檢測(cè)了*個(gè)對(duì)PD-1抑制劑產(chǎn)生應(yīng)答的結(jié)腸癌男性患者的腫瘤組織，發(fā)現(xiàn)了這樣一個(gè)線(xiàn)索：他的腫瘤組織中“錯(cuò)配修復(fù)"的基因存在突變，這些基因編碼的蛋白質(zhì)的功能是在細(xì)胞基因復(fù)制時(shí)修復(fù)DNA堿基錯(cuò)誤。如果這些基因不能正常表達(dá)，就有可能讓致癌的基因突變出現(xiàn)，并zui終導(dǎo)致結(jié)腸癌，腫瘤中將含至少1000處突變，是一般組織的10至100倍?；羝战鹚勾髮W(xué)研究團(tuán)隊(duì)想知道，患有其他各種癌癥的患者，如果腫瘤中的錯(cuò)配修復(fù)基因存在突變，是否也對(duì)PD-1抑制劑產(chǎn)生應(yīng)答。

為了探究這一想法，霍普金斯大學(xué)的腫瘤學(xué)家Dung Le，Luis Diaz及其他人尋找了取自晚期癌癥患者的腫瘤樣本中的，其他療法對(duì)這些患者已經(jīng)無(wú)效。按照患者是否含有錯(cuò)配修復(fù)基因突變，研究人員將48名患者分為2組。每隔2周給所有患者使用PD-1抑制劑pembrolizumab (Keytruda)。

上述2組試驗(yàn)的結(jié)果大相徑庭。有錯(cuò)配修復(fù)基因突變的個(gè)體更易產(chǎn)生應(yīng)答——在13名結(jié)腸癌患者中，8名患者的腫瘤組織縮小，4名患者保持穩(wěn)定，只有1人病情惡化。與之相反的是，在25名沒(méi)有錯(cuò)配修復(fù)基因突變的結(jié)腸癌患者中，沒(méi)有1名患者對(duì)藥物產(chǎn)生應(yīng)答。一些產(chǎn)生應(yīng)答的患者還可存活1年或更長(zhǎng)時(shí)間，而未產(chǎn)生應(yīng)答的患者平均壽命為7.6個(gè)月。在患有其他類(lèi)型腫瘤（包括胰腺癌、前列腺癌、子宮癌）的10名含有錯(cuò)配修復(fù)基因突變的患者中，7名患者病情好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定，另外3名患者病情有所發(fā)展。該研究刊登在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine）上。Le在zui近舉辦的美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)年會(huì)上介紹了結(jié)果。

Diaz稱(chēng)，結(jié)果顯示，帶有錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷的癌癥患者占所有癌癥患者的3%~4%（PD-1抑制劑有效人群）。“這只是一小部分，并不適于全部癌癥。"他說(shuō)，但仍然可以使美國(guó)3萬(wàn)至4萬(wàn)晚期癌癥患者延長(zhǎng)1年壽命。

此研究也支持另一說(shuō)法，腫瘤中的基因突變?cè)蕉唷徽撌怯捎阱e(cuò)配修復(fù)基因的問(wèn)題，還是其它原因——PD-1抑制劑或類(lèi)似藥物就越可能對(duì)其有效，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）的癌癥免疫療法研究者Jedd Wolchok說(shuō)。他的團(tuán)隊(duì)zui近報(bào)道，編碼新腫瘤抗原的突變?cè)蕉?，黑素瘤和肺癌患者就越易?duì)免疫“檢查站"的阻斷劑產(chǎn)生應(yīng)答?；羝战鹚勾髮W(xué)的研究“給了我們很大信心，讓我們相信，我們之前的發(fā)現(xiàn)是十分重要的"，他說(shuō)。該發(fā)現(xiàn)的一個(gè)推論是，腫瘤中基因突變較少的癌癥患者如果先接受放射治療或化學(xué)治療，那么對(duì)PD-1抑制劑的應(yīng)答會(huì)變得更好，因?yàn)榉暖熀突煏?huì)使腫瘤產(chǎn)生新的突變。盡管一些患者在PD-1抑制劑臨床試驗(yàn)中已經(jīng)嘗試了這一方法，但仍沒(méi)有研究者設(shè)計(jì)專(zhuān)門(mén)的臨床試驗(yàn)研究該問(wèn)題，“因此很難就此得出結(jié)論"，Diaz說(shuō)。