7月6日，學(xué)術(shù)期刊《自然—遺傳學(xué)》（Nature Genetics）雜志在線發(fā)表了營養(yǎng)所王慧研究組與上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院劉穎斌教授、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院劉赟副教授等實(shí)驗(yàn)室合作的研究成果: Whole-exome and targeted gene sequencing of gallbladder carcinoma identifies recurrent mutations in the ErbB pathway。該研究運(yùn)用全基因組外顯子測序和靶基因深度測序技術(shù)系統(tǒng)闡述膽囊癌基因突變譜，發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)膽囊癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵基因和信號(hào)通路，揭示ErbB信號(hào)通路的突變與膽囊癌病人預(yù)后顯著相關(guān)。

膽囊癌是惡性程度zui高的消化道腫瘤之一，其發(fā)病具有典型的地域性、種族和性別差異性，女性發(fā)病率顯著高于男性。流行病學(xué)調(diào)查表明膽結(jié)石是膽囊癌zui重要的高危誘發(fā)因素，尤其是伴發(fā)膽囊炎的患者；其他高危因素包括膽囊鈣化、膽囊息肉以及致癌物接觸。膽囊結(jié)石與營養(yǎng)代謝、飲食習(xí)慣、女性激素、肥胖、妊娠、高脂肪飲食、長期腸外營養(yǎng)、糖尿病、高脂血癥、肝硬化、溶血性貧血等多種因素有關(guān)。多數(shù)膽囊癌病人早期癥狀不典型，極易與膽結(jié)石相混淆，同時(shí)膽囊癌缺乏早期診斷的腫瘤標(biāo)志物，早期診斷率很低，一旦確診，多已至中晚期。由于膽囊癌具有惡性程度高、對(duì)放化療不敏感等生物學(xué)特征，目前治療主要依靠手術(shù)，總體預(yù)后極差。近年來我國膽囊癌發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)，調(diào)查顯示，80％以上的膽囊癌患者生存不足一年，五年生存率僅為5%。因此明確膽囊癌的分子分型、尋找早期高敏靶標(biāo)，對(duì)有效預(yù)防和治療膽囊癌極為重要。

研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)57對(duì)膽囊癌患者的癌組織和相應(yīng)的癌旁正常組織進(jìn)行了全基因外顯子組測序和283個(gè)腫瘤相關(guān)靶基因深度測序，發(fā)現(xiàn)了C>T的堿基高頻顛換（transversion）現(xiàn)象，其中TP53 (47.1%)、KRAS (7.8%)、ERBB3 (11.8%)等基因在膽囊癌病人中呈現(xiàn)顯著的非沉默突變（non-silent mutation，F(xiàn)DR<0.05）。值得關(guān)注和有趣的是，研究發(fā)現(xiàn)了膽囊癌ErbB信號(hào)通路（包括EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4 和下游相關(guān)基因，尤其是ERBB3基因高頻突變）突變?cè)诓∪酥衵ui為顯著，在57份樣本中有21例存在該信號(hào)通路的突變（約占36.8%）且與病人的不良預(yù)后呈顯著正相關(guān)。

此外，研究人員采用RNA干擾和點(diǎn)突變過表達(dá)技術(shù)評(píng)估了野生型和突變型ERBB蛋白在細(xì)胞存活中的作用，證實(shí)了ERBB家族蛋白賦予了膽囊癌細(xì)胞生長和浸潤能力，而來源于腫瘤病人的突變體能進(jìn)一步促進(jìn)這一過程，這與已有報(bào)道在33-70%膽囊癌病人中出現(xiàn)ERBB2基因擴(kuò)增或過表達(dá)現(xiàn)象，并與癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)相結(jié)合，提示ErbB信號(hào)通路在膽囊癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要功能。由于ERBB受體及相關(guān)信號(hào)通路在多種腫瘤中異常激活，因此成為較為理想的抗癌藥物靶標(biāo)，多種ERBB受體或信號(hào)通路的靶向藥物已進(jìn)入臨床使用或處于臨床試驗(yàn)階段?；谶@一重要發(fā)現(xiàn)，有望發(fā)現(xiàn)膽囊癌預(yù)防和治療的新途徑。

本研究在上系統(tǒng)揭示了膽囊癌相關(guān)的體細(xì)胞突變圖譜和關(guān)鍵的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因和信號(hào)通路，加深了對(duì)膽囊癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制的了解，為膽囊癌病人臨床早診斷、早治療、早預(yù)測以及個(gè)體化醫(yī)療提供新靶點(diǎn)和新方案。

該項(xiàng)研究主要由劉穎斌課題組研究助理李茂嵐、劉赟課題組博士后張周、及王慧研究組博士后李曉光在三位導(dǎo)師指導(dǎo)下共同完成，并得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院等部門的基金資助。

大鼠糖皮質(zhì)激素受體β(GR-β)ELISA試劑盒 Rat glucocorticoid receptor-β,GR-β ELISA試劑盒 
大鼠糖皮質(zhì)激素受體α(GR-α)ELISA試劑盒 Rat glucocorticoid receptor-α,GR-α ELISA試劑盒 
大鼠Ⅳ型膠原(Col Ⅳ)ELISA試劑盒  Rat Collagen Type Ⅳ,Col Ⅳ ELISA試劑盒 
大鼠己糖激酶(HK)ELISA試劑盒 Rat Hexokinase,HK ELISA試劑盒
大鼠糖原合成酶激酶(GSK)ELISA試劑盒 Rat glycogen synthase kinase,GSK ELISA試劑盒
大鼠CXC趨化因子配體16(CXCL16)ELISA試劑盒 Rat CXC-chemokine ligand 16,CXCL16 ELISA試劑盒
大鼠高敏三碘甲狀腺原氨酸(u-T3)ELISA試劑盒 Rat Ultrasensitivity Tri-iodothyronine,u-T3 ELISA試劑盒
大鼠BH3結(jié)構(gòu)域凋亡誘導(dǎo)蛋白(Bid)ELISA試劑盒 Rat BH3 interacting domain death agonist,Bid ELISA試劑盒
大鼠胱天蛋白酶9(Casp-9)ELISA試劑盒  Rat Caspase-9,Casp-9 ELISA試劑盒
大鼠阿立新A(Orexin A)ELISA試劑盒 Rat Orexin A ELISA試劑盒
大鼠胱天蛋白酶3(Casp-3)ELISA試劑盒 Rat Caspase 3,Casp-3 ELISA試劑盒
大鼠B細(xì)胞淋巴瘤因子2(Bcl-2)ELISA試劑盒 Rat B-cell leukemia/lymphoma 2,Bcl-2 ELISA試劑盒 
大鼠CXC趨化因子受體3(CXCR3)ELISA試劑盒 Rat CXC-chemokine receptor 3,CXCR3 ELISA試劑盒
大鼠中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)ELISA試劑盒 Rat neutrophil elastase,NE ELISA試劑盒
大鼠腫瘤特異生長因子/腫瘤相關(guān)因子(TGSF)ELISA試劑盒 Rat Tumor Specific Growth Facter/tumor supplied group of factor,TGSF ELISA試劑盒
大鼠羥脯氨酸(Hyp)ELISA試劑盒 Rat hydroxyproline,Hyp ELISA試劑盒
大鼠骨保護(hù)素配體(OPGL)ELISA試劑盒 Rat Osteoprotegerin Ligand,OPGL ELISA試劑盒
大鼠乳鐵傳遞蛋白/乳鐵蛋白(LF/LTF)ELISA試劑盒 Rat Lactoferrin,LTF/LF ELISA試劑盒
大鼠抗肌內(nèi)膜抗體IgA(EMA IgA)ELISA試劑盒 Rat anti-Endomysial Antibody IgA,EMA IgA ELISA試劑盒
大鼠鐵蛋白(FE)ELISA試劑盒 Rat ferritin,FE ELISA試劑盒
大鼠碳酸酐酶2(CA-2)ELISA試劑盒 Rat carbonic anhydrase 2,CA-2 ELISA試劑盒 
大鼠色素上皮衍生因子(PEDF)ELISA試劑盒 Rat pigment epithelium-derived factor,PEDF ELISA試劑盒
大鼠解整合素樣金屬蛋白酶8(ADAM8)ELISA試劑盒 Rat A Disintegrin And Metalloprotease 8,ADAM8 ELISA試劑盒
大鼠抗胰蛋白酶(AT)ELISA試劑盒 Rat Anti-trypsin,AT ELISA試劑盒
大鼠胰島細(xì)胞抗體(ICA)ELISA試劑盒 Rat islet cell antibody,ICA ELISA試劑盒 
大鼠腎損傷分子1(Kim-1)ELISA試劑盒  Rat Kidney injury molecule 1,Kim-1 ELISA試劑盒
大鼠抗單核細(xì)胞抗體(AMA)ELISA試劑盒 Rat anti-Monocyte antibody,AMA ELISA試劑盒
大鼠氧化低密度脂蛋白抗體(OLAb)ELISA試劑盒 Rat oxidized lowdensity lipoprotein antibody,OLAb ELISA試劑盒
大鼠抗平滑肌抗體(ASMA)ELISA試劑盒 Rat Anti-Smooth Muscle Antibody,ASMA ELISA試劑盒
大鼠核因子κB亞基p65親和肽(NF-κB p65)ELISA試劑盒 Rat nuclear factor-κB p65,NF-κB p65 ELISA試劑盒
大鼠纖溶抑制因子/凝血酶激活的纖溶抑制物(TAFI)ELISA試劑盒 Rat Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor,TAFI ELISA試劑盒
大鼠血小板膜糖蛋白ⅡbⅢa(GP-ⅡbⅢa/CD41+CD61)ELISA試劑盒 Rat plaet membrane glycoprotein ⅡbⅢa,GP-ⅡbⅢa ELISA試劑盒
大鼠游離脂肪酸(FFA)ELISA試劑盒 Rat free fatty acids,FFA ELISA試劑盒 
大鼠血小板反應(yīng)蛋白/凝血酶敏感蛋白1(TSP-1)ELISA試劑盒 Rat thrombospondin 1,TSP-1 ELISA試劑盒
大鼠骨粘連蛋白(ON)ELISA試劑盒 Rat osteonectin,ON ELISA試劑盒
大鼠葉酸(FA)ELISA試劑盒 Rat Folic acid,FA ELISA試劑盒
大鼠組蛋白H2b(histon-H2b)ELISA試劑盒 Rat histon-H2b ELISA試劑盒
大鼠N端前腦鈉素(NT-proBNP)ELISA試劑盒 Rat N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP ELISA試劑盒
大鼠糖皮質(zhì)類固醇受體(GR)ELISA試劑盒 Rat glucocorticoid receptor,GR ELISA試劑盒 
大鼠黃體生成素釋放激素(LHRH)ELISA試劑盒 Rat Luteinizing Hormone-Releasing Hormone,LHRH ELISA試劑盒 
大鼠8異前列腺素(8-iso-PG)ELISA試劑盒 Rat 8-iso prostaglandin,8-iso-PG ELISA試劑盒
大鼠γ干擾素誘導(dǎo)蛋白16/p16(IFI16/p16)ELISA試劑盒 Rat interferon-inducible protein 16,IFI16/p16 ELISA試劑盒
大鼠基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1a(SDF-1a/CXCL12)ELISA試劑盒  Rat Stromal cell derived factor 1a,SDF-1a ELISA試劑盒
大鼠血漿α顆粒膜蛋白(GMP-140)ELISA試劑盒  Rat alpha-granular membrane protein,GMP-140 ELISA試劑盒
大鼠髓過氧化物酶(MPO)ELISA試劑盒 Rat myeloperoxidase,MPO ELISA試劑盒
大鼠顆粒酶B(Gzms-B)ELISA試劑盒 Rat granzymes B,Gzms-B ELISA試劑盒
大鼠顆粒酶A(Gzms-A)ELISA試劑盒 Rat granzymes A,Gzms-A ELISA試劑盒
大鼠淋巴細(xì)胞趨化因子(Lptn/LTN/XCL1)ELISA試劑盒 Rat lymphotactin,Lptn/LTN ELISA試劑盒
大鼠末端補(bǔ)體復(fù)合物C5b-9(TCC C5b-9)ELISA試劑盒 Rat terminal complement complex C5b-9,TCC C5b-9 ELISA試劑盒
大鼠補(bǔ)體蛋白4(C4)ELISA試劑盒 Rat Complement 4,C4 ELISA試劑盒
大鼠腎素(Renin)ELISA試劑盒  Rat Renin ELISA試劑盒
大鼠膜聯(lián)蛋白Ⅴ(ANX-Ⅴ)ELISA試劑盒 Rat annexin Ⅴ,ANX-Ⅴ ELISA試劑盒
大鼠抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體(AECA)ELISA試劑盒 Rat anti-endothelial cell antibody,AECA ELISA試劑盒
大鼠全段甲狀旁腺素(i-PTH)ELISA試劑盒 Rat intact Parathormone ,i-PTH ELISA試劑盒 
大鼠牛小腸堿性磷酸酶(CIAP)ELISA試劑盒 Rat Calf Intestine Alkaline Phosphatase,CIAP ELISA試劑盒