人類一直飼養(yǎng)奶牛以獲取牛肉、牛皮和牛奶?，F(xiàn)在看來(lái)奶牛的免疫系統(tǒng)似乎還能夠提供一些別的東西。由斯克里普斯研究所（TSRI）的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究，將焦點(diǎn)放到了一個(gè)不同尋常的奶?？贵w家族上，為人類制藥指出了新的途徑。這項(xiàng)研究工作被選作封面故事發(fā)表在6月6日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上該研究的課題負(fù)責(zé)人、TSRI細(xì)胞與分子生物學(xué)助理教授Vaughn V. Smider說(shuō)：“此前在其他動(dòng)物的抗體中，未曾看到過(guò)與這些抗體相同的結(jié)構(gòu)和多樣性產(chǎn)生機(jī)制。”該研究的課題負(fù)責(zé)人、TSRI細(xì)胞與分子生物學(xué)助理教授Vaughn V. Smider說(shuō)：“此前在其他動(dòng)物的抗體中，未曾看到過(guò)與這些抗體相同的結(jié)構(gòu)和多樣性產(chǎn)生機(jī)制。

抗體是我們免疫系統(tǒng)的一個(gè)組成部分，這些大的蛋白質(zhì)形狀與龍蝦相似——有一個(gè)尾部和兩個(gè)相同的抓取特異性靶標(biāo)（稱作為“抗原”，通常是細(xì)菌或病毒的元件）的臂。存在于每個(gè)臂的端點(diǎn)上的一組互補(bǔ)決定區(qū)（CDRs）是實(shí)際負(fù)責(zé)抓取抗原的區(qū)域。通過(guò)重排和突變編碼CDRs的基因，動(dòng)物免疫系統(tǒng)可以生成廣泛多樣的抗體群，它們可以共同結(jié)合身體內(nèi)所有的外源入侵物。

在人類和大多數(shù)其他哺乳動(dòng)物中，zui大的CDR區(qū)域——CDR H3決定了大多數(shù)抗體的靶標(biāo)特異性。研究人員一直在尋找線索，證實(shí)該區(qū)域一個(gè)不同尋常的長(zhǎng)版本，有時(shí)可能是成功對(duì)抗危險(xiǎn)性感染的關(guān)鍵。例如，在去年8月《自然》（Nature）雜志上報(bào)告的一項(xiàng)研究中，TSRI整合結(jié)構(gòu)與計(jì)算機(jī)生物學(xué)系主任、結(jié)構(gòu)生物學(xué)教授Ian A. Wilson，和合作者們分離出了一種帶有長(zhǎng)CDR H3區(qū)域的抗HIV抗體（是正常長(zhǎng)度的2倍），這種抗體能夠抓住病毒的一個(gè)重要結(jié)構(gòu)，由此中和大多數(shù)HIV病毒株的感染力。

這篇Cell論文的作者、德克薩斯A&M獸醫(yī)學(xué)和生物醫(yī)學(xué)科學(xué)學(xué)院(CVM)助理教授Waithaka Mwangi認(rèn)為，考慮將這些長(zhǎng)的CDRs作為探針，放在一個(gè)能夠納入狹窄縫隙的細(xì)長(zhǎng)支架上，這樣就可以超越普通的抗體，接觸和結(jié)合到*的隱藏病原體決定簇。

向大自然學(xué)習(xí)

近來(lái)關(guān)于這些抗體的研究報(bào)告引起了Smider的興趣，Smider的研究領(lǐng)域之一就是尋找生成治療性抗體的新途徑。“我們開(kāi)始思考，如何能夠生成這些在人體內(nèi)的長(zhǎng)CDR3s，我們從文獻(xiàn)中得知，奶牛一直生成較長(zhǎng)的CDR3s，”他說(shuō)。

為了探討這一課題，TSRI和CVM的研究人員展開(kāi)了合作。研究小組對(duì)這些不尋常的長(zhǎng)CDR H3奶?？贵w進(jìn)行了詳細(xì)的結(jié)構(gòu)和序列分析，深入了解了天然生成這些抗體的機(jī)制，以及在實(shí)驗(yàn)室中有可能如何設(shè)計(jì)制造這樣的結(jié)構(gòu)。

*作者、TSRI的博士后王峰（Feng Wang，音譯）與Schultz、Smider領(lǐng)導(dǎo)研究，純化了長(zhǎng)CDR H3奶?？贵w，并分析了它們的對(duì)應(yīng)基因序列。共同*作者、Wilson實(shí)驗(yàn)室的研究生Damien C. Ekiert，將長(zhǎng)CDR H3抗體樣本結(jié)晶，利用X射線晶體學(xué)確定了兩個(gè)代表性的抗體的3D原子結(jié)構(gòu)。

雖然Wilson人類抗HIV抗體中的長(zhǎng)CDR H3蛋白結(jié)構(gòu)看起來(lái)不尋常，奶?？贵w中的對(duì)應(yīng)結(jié)構(gòu)在已知的動(dòng)物抗體世界中卻是*的：一個(gè)長(zhǎng)“莖”元件的頂部有一個(gè)抗原結(jié)合“圓球”。編碼這一圓球結(jié)構(gòu)的DNA序列顯示半*異常豐富。

有效的進(jìn)化途徑

分析這些DNA序列表明，在生成這些抗體的奶牛B細(xì)胞中，編碼圓球的基因片段極有可能形成了點(diǎn)突變，導(dǎo)致半*增加或減少。這些微小的突變導(dǎo)致生成或是消除了該結(jié)構(gòu)上一些抓取抗原的環(huán)。“這是進(jìn)化出新的蛋白質(zhì)折疊的一個(gè)非常有效的途徑，”王峰說(shuō)。事實(shí)上，它似乎是奶牛免疫系統(tǒng)生成不同的長(zhǎng)CDR H3抗體的主要途徑。

在奶牛中，這些抗體幾乎*是通過(guò)長(zhǎng)CDR H3上的圓球來(lái)結(jié)合到病毒上，表明這些抗體在免疫系統(tǒng)中具有重要的功能。“*次，我們獲得一個(gè)超長(zhǎng)的、結(jié)合到一個(gè)真實(shí)病原體上的CDR3抗體，”Mwangi說(shuō)。

奶牛免疫系統(tǒng)為何要進(jìn)化生成這樣的抗體仍是一個(gè)有待解答的問(wèn)題，Smider懷疑這與奶牛不同尋常的、包含4個(gè)胃室的胃有關(guān)，它的胃中具有大量的細(xì)菌和其他微生物。“如果其中的一些微生物從胃進(jìn)入到血液或其他組織中，有可能會(huì)引起一些非常嚴(yán)重的感染；因此我們提出了一個(gè)假說(shuō)來(lái)解釋奶牛具有這樣一種不同尋常免疫防御的原因。”

在這些抗體上的CDR H3所具有這種莖-圓球結(jié)構(gòu)也顯示出，它們進(jìn)化到可抓取一種特殊的抗原類型。Smider說(shuō)：“我們首先想到的是細(xì)胞壁中的離子通道或孔結(jié)構(gòu)。在任何情況下，我們都希望弄清楚這些圓球靶向的結(jié)構(gòu)是否存在于致病微生物上。”

應(yīng)用于現(xiàn)實(shí)世界 Smider、Schultz和王峰希望能夠利用長(zhǎng)CDR H3抗體的潛在能力，實(shí)現(xiàn)各種各樣的人類醫(yī)學(xué)（或許還有獸醫(yī)）應(yīng)用。“我們正采用一種方法，用目的抗原免疫奶牛，看看我們是否能夠找到利用這些細(xì)長(zhǎng)的CDR H3 蛋白中和抗原的抗體，”王峰說(shuō)。

Smider說(shuō)，另一種方法就是在實(shí)驗(yàn)室中生成廣泛的長(zhǎng)CDR H3庫(kù)，選擇具有理想效應(yīng)的這些抗體。“你發(fā)現(xiàn)一些意想不到的事物，并有機(jī)會(huì)深入地研究它，然后將之開(kāi)發(fā)為真正的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，這在科學(xué)界有些罕見(jiàn)。”